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Antikörper hetzen Makrophagen und T-Zellen auf Tumorzellen

30.10.2000
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Antikörper hetzen Makrophagen und T-Zellen auf Tumorzellen

von Ulrike Wagner, Graz

Mit Removall® hat Fresenius HemoCare Ende Oktober einen neuen Antikörper zur Krebstherapie auf den Markt gebracht. Das Immunglobulin ist als Medizinprodukt zugelassen, um Stammzellen ex vivo von Tumorzellen zu befreien. Die so gereinigten Zellpräparate erhalten Brustkrebspatientinnen nach einer Hochdosis-Chemotherapie, um das von den Zytostatika zerstörte blutbildende System im Knochenmark wieder aufzubauen.

Entwickelt hat den Antikörper die Münchner Biotech-Firma Trion Pharma. Fresenius hat die weltweiten Zulassungs-, Marktings- und Vertriebsrechte, wie Rainer Baule, Mitglied des Vorstands der Fresenius AG während einer Pressekonferenz anlässlich der Jahrestagung der Deutschen und Österreichischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie in Graz berichtete.

"Wie mache ich das Immunsystem auf Tumorzellen aufmerksam?" Das ist die Frage, die sich amerikanische Wissenschaftler bereits 1985 stellten. Sie entwickelten bispezifische Antikörper, die mit einer Antigen-Bindungsstelle ein Oberflächenprotein auf Tumorzellen erkennen, mit der anderen ein Protein, das alle T-Zellen tragen. Damit brachten die Forscher T-Zellen und Tumorzellen in räumliche Nähe, berichtete Dr. Horst Lindhofer von Trion Pharma.

In vitro schien das Konzept aufzugehen, doch bei den ersten In-vivo-Versuchen ergaben sich Schwierigkeiten. Offensichtlich reichte allein die räumliche Nähe von Tumorzelle und T-Zelle nicht aus, um die Tumorzellen für längere Zeit zu bekämpfen. Vor allem, um eine dauerhafte Immunität gegen Tumorzellen zu entwickeln, braucht die T-Zelle zusätzliche Signale. Zudem war die Herstellung dieser Antikörper aufwendig und teuer.

Mit einem neuen Herstellungsverfahren und der Idee, den Antikörper aus Ratten- und Mausanteilen zusammenzusetzen, glauben die Wissenschaftler, das Problem gelöst zu haben. So entstanden bei Trion Pharma bispezifische, trifunktionelle Antikörper. Denn der Antikörper, der zu einer Hälfte aus Maus-, zur anderen aus Ratten-Immunglobulin besteht, stimuliert mit seinem Fc-Teil zusätzlich andere Zellen des Immunsystems wie Makrophagen, Dendritische Zellen und Natürliche Killerzellen. Von diesen Zellen erhält die T-Zelle nun die zusätzlichen Signale, die sie für ihre Aktivierung braucht. Zudem ist es dem Immunsystem über diese Zellen möglich, eine Immunantwort gegen die Krebszellen zu entwickeln, die auch Monate später die Zellen noch erkennt und vernichtet.

Um möglichst alle Tumorzellen zu erreichen, enthält Removall zwei verschiedene bispezifische Antikörper: removab® und rexomab®. Beiden gemeinsam ist die Kombination aus Ratten- und Maus-Immunglobulin sowie der Teil des Antikörpers, der das T-Zell-Oberflächenprotein CD3 erkennt. Die andere Antigen-Bindungsstelle erkennt bei removab das Tumor-Antigen EpCAM, bei rexomab bindet sie HER2/neu. Beide Antigene kommen auf vielen epithelialen Krebstypen vor, wie bei Tumoren von Brust, Eierstock, Magen, Lunge, Darm und Bauchspeicheldrüse.

Derzeit beschränkt sich die Anwendung der Antikörper auf die Reinigung von Stammzellen bei Brustkrebs. Es hatte sich gezeigt, dass diese Zellpräparationen neben den lebensrettenden blutbildenden Zellen auch Tumorzellen enthalten können. Einige Wissenschaftler gehen davon aus, dass diese für Rezidive auch nach der Behandlung mit hohen Dosen Zytostatika verantwortlich sind.

Die Stammzellen werden den Patientinnen vor Beginn einer Hochdosis-Chemotherapie aus dem Blut entnommen. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren und eine milde Chemotherapie helfen, die Zellen aus dem Knochenmark zu mobilisieren.

Bei der Hochdosistherapie erhalten die Patientinnen Zytostatika in so großen Mengen, dass das Knochenmark mit seinem blutbildenden System zugrunde geht. Mit den hohen Dosen hofft man, auch die Tumorzellen zu vernichten, die gegenüber einer konventionellen Therapie resistent sind. Ein bis zwei Tage nach der Hochdosistherapie erhalten die Patientinnen ihre eigenen Stammzellen zurück, die zuvor in flüssigem Stickstoff gelagert wurden. Die Zellen wissen, wo sie hingehören, sie wandern schnurstracks ins Knochenmark. Innerhalb von zwei Wochen kann dies dann seine blutbildenden Funktionen wieder aufnehmen.

In einer Pilotstudie zeigte sich tatsächlich, dass zehn von 29 Stammzellpräparaten von Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom Tumorzellen enthielten, berichtete Lindhofer. Diese ließen sich vollständig mit den trifunktionellen Antikörpern entfernen. Anschließend war das Immunglobulin nicht mehr nachweisbar - ein Zeichen dafür, dass der Antikörper von Makrophagen aufgenommen wird. Der Neuaufbau des blutbildenden Systems wird durch die zusätzliche Behandlung nicht beeinträchtigt, sagte der Münchner Biologe.

Die Hochdosis-Chemotherapie ist beim Mammakarzinom derzeit unter Fachleuten sehr umstritten, räumte Professor Dr. Axel Zander vom Zentrum für Knochenmark-Transplantation in Hamburg ein. Nachdem sie sich bei anderen Krebserkrankungen wie Lymphomen und Hodentumoren bewährt hatte, waren einige Onkologen nach viel versprechenden Ergebnissen nicht randomisierter Studien dazu übergegangen, Mammakarzinom-Patientinnen auch außerhalb von Studien mit hohen Dosen Zytostatika zu behandeln. Vor eineinhalb Jahren waren dann enttäuschende Ergebnisse randomisierter Phase-III-Studien beim Mammakarzinom veröffentlicht worden. Die Belastung der Patientinnen mit sehr hohen Dosen Zytostatika schien nicht weiter gerechtfertigt.

Allerdings sei diese Therapieform zu früh in Verruf geraten, sagte Zander. Die Studien seien zu kurz gelaufen. Als in diesem Jahr eine holländische Gruppe erste Vorteile der Hochdosis-Chemotherapie auf dem Kongress der amerikanischen Gesellschaft für Onkologie (ASCO 2000) präsentierte, "hat niemand mehr zugehört", so Zander. Ob die Hochdosis-Chemotherapie den Patientinnen Vorteile bringt, müssten Studienergebnisse zeigen, mit denen 2001 und 2002 zu rechnen sei.

Aber auch wenn sich die Hochdosistherapie nicht etablieren sollte, bedeutet das nicht das Aus für die trifunktionellen Antikörper. Denn Fresenius strebt eine Zulassung für die Krebstherapie auch in vivo an. Eine erste Studie dazu gibt es bereits, die Ergebnisse sind wegen der geringen Patientenzahl, deren Heterogenität und dem komplexen Protokoll allerdings schwierig zu beurteilen. Weitere Studien sollen 2001 beginnen, sagte Lindhofer.

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