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"Stop and go" im Zellzyklus

15.10.2001
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NOBELPREIS MEDIZIN

"Stop and go" im Zellzyklus

von Christina Hohmann, Eschborn

Für ihre bahnbrechenden Entdeckungen zur Zellteilung erhalten der Amerikaner Leland H. Hartwell und die Briten R. Timothy Hunt und Paul M. Nurse dieses Jahr den Nobelpreis für Medizin. Mit ihren Erkenntnissen haben die Forscher "neue Wege für zukünftige Behandlungen von Krebserkrankungen erschlossen", schreibt das Karolinska Institut in Stockholm in seiner Begründung. Die moderne Krebsforschung wäre ohne das Verständnis der molekularen Mechanismen des Zellteilungszyklus völlig undenkbar.

Ein ausgewachsener Mensch besteht aus etwa 100.000 Milliarden Zellen, die alle aus einer Zygote hervorgehen. Dies macht deutlich, wie wichtig der Mechanismus der Zellteilung und vor allem dessen Regulation ist. Schon seit über hundert Jahren ist bekannt, dass eine Zelle nur durch Teilung - "Omnis cellula ex cellula" - entstehen kann. Aber erst seit etwa 20 Jahren ist es Wissenschaftlern möglich, die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen aufzuklären.

Ein Zellzyklus ist in vier verschiedene Abschnitte unterteilt. In der ersten Phase (G1) wächst die Zelle bis zu einer bestimmten Größe heran. Dann geht sie in die nächste Phase, die Synthesephase (S) über, in der sie ihre Erbinformation verdoppelt (repliziert). Da in jedem Zellkern das gesamte Genom vorhanden ist, müssen vor einer Teilung alle Chromosomen kopiert werden. Während der nächsten Phase (G2) überprüft die Zelle, ob die DNA-Replikation abgeschlossen ist und bereitet sich auf die Zellteilung vor. In der Mitose (M) werden die Chromosomen aufgeteilt, und die Tochterzellen trennen sich. Nach der Teilung befinden sich beide Zellen wieder in der G1-Phase und der Zyklus beginnt von vorn.

Tödliche Fehler

Alle eukaryotischen Lebewesen müssen die einzelnen Phasen des Zellzyklus exakt koordinieren. Fehler können zu Chromosomenbrüchen oder zu einer falschen Aufteilung des Erbmaterials führen - mit verheerenden Folgen für den Organismus. Die große Zahl verschiedener Proteine, die die einzelnen Schritte im Zellzyklus ausführen, steht daher unter der strikten Kontrolle eines regulatorischen Netzwerks. Dieses Kontrollsystem schaltet die Zellzyklus-Maschinerie zu gegebenem Zeitpunkt an beziehungsweise ab. Es wird dabei selbst von einer Reihe intra- und extrazellulärer Signale beeinflusst, die die Geschwindigkeit der Zellteilung steuern. Unkontrollierte Proliferation, wie sie bei Krebserkrankungen auftritt, kann für einen mehrzelligen Organismus fatale Folgen haben.

Entscheidende Regulatoren

Die diesjährigen Medizin-Nobelpreisträger haben zur Aufklärung der Zellteilungs-Mechanismen beigetragen. Schon in den Jahren 1970 und 71 forschte Leland Hartwell vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle an genetischen Mechanismen der Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisisae). Anhand von Mutanten, bei denen verschiedene Phasen des Zellzyklus gestört waren, konnte der Forscher über 100 Gene isolieren, die den Ablauf der Zellteilung regeln. Eines dieser CDC-Gene (cell division cycle genes) - CDC28 - kontrolliert den Eintritt in die G1-Phase, weshalb es den Namen "Start" erhielt.

Mitte der 70er Jahre entdeckte Paul Nurse vom Imperial Cancer Research Fund in London in der Spalthefe (Schizosaccharomyces pombe) das Gen CDC2, das den Übergang von der G2-Phase in die Mitose reguliert. Wie sich herausstellte, war es identisch zu dem von Hartwell isolierten "Start"-Gen aus der Bäckerhefe. Das Gen, beziehungsweise sein Produkt, besitzt im Zellzyklus also mehrere wichtige Funktionen. 1987 entdeckte Nurse auch das entsprechende Gen des Menschen, das den Namen CDK1 (cyclin dependent kinase 1) erhielt. Wie seine Gegenstücke aus Hefen codiert es für ein Protein, das zu der Familie der Cyclin-abhängigen Kinasen gehört.

Die Kinasen sind die entscheidenden Regulatoren des Zellzyklus. Sie können durch das Anhängen einer Phosphatgruppe an ihre Substrate deren enzymatische Aktivität an- oder abschalten und somit verschiedene Prozesse des Zellzyklus einleiten. Wie wichtig ihre Funktion ist, zeigt sich daran, dass die Gene im Laufe der Evolution stark konserviert wurden: Sie blieben über Millionen Jahre fast unverändert erhalten. So teilen sich Hefezellen völlig normal, wenn sie anstatt ihres eigenen CDC28-Gens das menschliche CDK1-Gen besitzen.

Die Cyclin-abhängigen Kinasen selbst werden durch eine weitere Familie von Proteinen reguliert - die Cycline. Tim Hunt, ebenfalls vom Imperial Cancer Research Fund in London, entdeckte diese Enzyme Anfang der 80er Jahre bei Untersuchungen an Seeigeln (Arbacia sp.). Auffallend war, dass die Konzentration der Cycline im Verlauf eines Zellzyklus dramatisch schwankt. Der Grund: Die Cyclin-abhängigen Kinasen sind nur dann aktiv, wenn sie ein Cyclin gebunden haben. Wenn die Zelle in eine neue Phase des Zellzyklus eintreten soll, wird daher das entsprechende Cyclin in großen Mengen gebildet, die Moleküle lagern sich an die CDKs an und aktivieren diese. Dadurch können die Kinasen ihre Zielenzyme anschalten und die für die entsprechende Phase nötigen molekularen Prozesse einleiten. Sobald die Zelle in die neue Phase eingetreten ist, werden die Cyclinmoleküle wieder abgebaut und die CDKs dadurch inaktiviert. Die Konzentration der Kinasen selbst schwankt dabei nicht, nur ihre Aktivität wird durch die periodische Produktion und Degradation der Cycline gesteuert.

Kurz durchchecken

Der Übergang von einer Phase in die nächste muss also erst mit Hilfe der Cycline und CDKs überwunden werden. Hartwell entwickelte für diesen Mechanismus das Konzept der "Checkpoints". Es besagt, dass der Zellzyklus an bestimmten Kontrollpunkten angehalten werden kann, wenn negative Signale eintreffen. So verweilt eine Zelle zum Beispiel am Übergang von der G1- in die S-Phase, wenn sie für eine Teilung noch nicht groß genug ist. Oder der Zyklus wird vor dem Eintritt in die Mitose angehalten, wenn die DNA-Replikation noch nicht abgeschlossen oder das Erbgut beschädigt ist.

In mehrzelligen Organismen befinden sich die Zellen in einem Verband. Sie können sich also nicht uneingeschränkt teilen. Da die einzelnen Zellen in einem Gewebe miteinander kommunizieren, ist sichergestellt, dass nur dann neue Zellen entstehen, wenn sie benötigt werden. Die Proliferationsrate wird dabei durch Signale von außen gesteuert, die am G1-S-Checkpoint - am Start - ansetzen. Wenn Zellteilungssignale eintreffen, werden Cycline produziert, die CDKs aktiviert und ein neue Runde der Zellteilung eingeleitet. Fehler in diesen Signalwegen können zu einer ungehemmten Proliferation führen. Bereits einzelne defekte Zellteilungsgene können Krebs auslösen. Die Erkenntnisse könnten besonders bei der Tumordiagnose helfen. So weisen einige Tumorarten, wie beispielsweise Brust- und Hirntumore, erhöhte Konzentrationen von CDK-Molekülen oder Cyclinen auf. Es laufen bereits klinische Studien an, in denen CDK-Inhibitoren getestet werden sollen. Top

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