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Impfstoff gegen Ulcus und Magenkrebs

19.09.2005
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Helicobacter pylori

Impfstoff gegen Ulcus und Magenkrebs

von Conny Becker, Berlin

Etwa vier bis fünf Millionen Deutsche leben mit einem Ulcus, dem zu 80 Prozent eine Infektion mit Helicobacter pylori zu Grunde liegt. Diese spielt auch bei der Entstehung von Magenkrebs eine große Rolle. Eine Impfung soll künftig Schutz bieten.

Infektionen mit Helicobacter pylori (Hp) sind allgegenwärtig, denn rund die Hälfte der Weltbevölkerung trägt den Keim. In Deutschland sind nach Angaben des Robert-Koch-Instituts derzeit 20 bis 30 Millionen Menschen infiziert und damit etwa 30 Prozent der Bevölkerung. Bei jedem Fünften von ihnen ist im Verlauf der Infektion mit Komplikationen zu rechnen ­ allem voran dem Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür. Bei bis zu 1 Prozent der chronisch Infizierten führt die dauerhafte Besiedlung zu einem Magenkarzinom, sehr selten zu einem Malt-Lymphom (mucosa-associated lymphatic tissue). Hp ist bisher der einzige bakterielle Erreger, der auf Krebsentstehung hin untersucht wird. Inzwischen wurde der Keim vom Internationalen Zentrum für Krebsforschung (IRAC) bei der WHO als kanzerogen eingestuft, da er in Studien das Risiko für Magenkrebs um das Zwei- bis Sechsfache erhöhte.

Die Entwicklung eines Impfstoffs scheint erstrebenswert, auch wenn bis zu seiner Marktreife voraussichtlich noch Jahre vergehen werden. Denn die Eradikationstherapien mit Antibiotika und Protonenpumpenhemmern, die bei Ulcus und Malt-Lymphom, aber auch bei atrophischer Gastritis und Magenkarzinom in der Familienanamnese empfohlen wird, ist nicht frei von Problemen: Bei der hohen genetischen Variabilität des Keims werden Antibiotikaresistenzen Experten zufolge zunehmen. Ein weiteres Problem ist, dass die Antibiotikatherapie eine Re-Infektion nicht verhindern kann und damit gerade in Entwicklungsländern, die Durchseuchungsraten von über 70 Prozent aufweisen, nicht nur teuer, sondern auch längerfristig ineffektiv ist.

Des Weiteren kann die Eradikation zwar einen Ulcus heilen und auch beim Malt-Lymphom die Symptomatik verbessern, doch bei Vorliegen von Magenkrebs zeigt sie keine Erfolge. Sind entsprechende Vorstufen bereits vorhanden, nützt auch die Bekämpfung des Keims nichts mehr. Hier scheint daher eine Prophylaxe der Infektion eine hoffnungsvolle Alternative zu sein.

Impfstoffentwicklung läuft

Wissenschaftler begaben sich daher auf die Suche nach Antigenen für einen Impfstoff und stießen auf eine Vielzahl von möglichen Kandidaten (siehe Kasten). Da sowohl die Proteine CagA, VacA als auch NapA sehr potente Antigene sind und somit im Menschen eine starke Immunantwort auslösen, vereinten Forscher sie zusammen mit Aluminiumhydroxid als Adjuvans in einer Vakzine gegen Hp. Im Tierversuch konnte das Team um Professor Dr. Peter Malfertheiner, Magdeburg, zeigen, dass der Impfstoff mit den rekombinanten Antigenen das Bakterium in bereits infizierten Mäusen therapeutisch wirkt. In Hunden schützte die Vakzine bei anschließender Infektion zu 80 Prozent gegen die Besiedlung mit dem Keim, wohingegen bei einer Placeboimpfung alle Hunde eine Infektion aufwiesen. Zudem war die Vakzine bei Hunden therapeutisch wirksam, der Keim war nach der Impfung nahezu nicht mehr nachzuweisen. Auch bereits infizierte Menschen, denen die Forscher die Vakzine in verschiedenen Konzentrationen und Dosierungsschemata in den Oberarmmuskel injizierten, zeigten eine deutliche Immunantwort. Die Impfung konnte jedoch die bestehende Infektion nicht beseitigen. Der unterstützende Impfstoffhersteller verlor daher nach der Phase-I-Studie das Interesse, sodass der Ansatz momentan ins Stocken geraten ist.

 

Virulente Antigene In der Regel infizieren sich Menschen in der frühen Kindheit mit Helicobacter pylori, der dann lebenslang persistiert und stets eine Magenschleimhautentzündung hervorruft. Dass die Gastritis bei einem Großteil der Infizierten symptomlos bleibt und lediglich 20 Prozent einen Ulcus entwickeln, liegt neben der individuellen Prädisposition an den unterschiedlichen Virulenzfaktoren der verschiedenen Bakterienstämme.

So trägt nur etwa die Hälfte der Keime das so genannte Zytotoxin-assoziierte Gen cagA, das für ein hoch immunogenes Protein (CagA) kodiert. Werden im Blut der Infizierten Antikörper gegen CagA gefunden, offenbart dies ein erhöhtes Risiko für Folgeerkrankungen. Das Protein löst in der Magenschleimhaut die Expression von Interleukin 8 und anderen Zytokinen und damit die Entzündung aus.

Daneben identifizierten Forscher bei Helicobacter pylori das NapA-Protein (neutrophil-activating protein), das in neutrophilen Granulozyten die Produktion von aggressiven Sauerstoffradikalen bewirkt und damit auch zu Schleimhautschäden beiträgt. Ferner kann es die epitheliale Barriere überwinden und aktiviert Mastzellen, die in der Immunantwort auf den Erreger eine große Rolle spielen. Daneben bildet der menschliche Organismus auch IgA-, IgG- und IgM-Antikörper, das heißt eine humorale Abwehr. Die zelluläre Immunantwort und hier besonders die T4-Helferzellen (CD4-Zellen) scheinen jedoch die Reaktion des Körpers zu bestimmen. Nimmt sie überhand, kann sich aus einer Helicobacter-pylori-bedingten Magenschleimhautentzündung auch eine Autoimmungastritis entwickeln.

Ein weiterer Virulenzfaktor ist das vakuolisierende Zytotoxin VacA, das die Zellen über eine vermehrte Vakuolenbildung schädigt, vermutlich die Zytokin-Sekretion von aktivierten T-Zellen hemmt und damit die chronische Infektion aufrechterhält. Das Toxin wird von rund der Hälfte der Hp-Stämme gebildet, das Gen ist aber in allen vorhanden. Ebenso verfügen alle Stämme über das Enzym Urease, das dem Bakterium ein Überleben im sauren Milieu des Magens erst möglich macht: Das Enzym spaltet im Magen vorhandenen Harnstoff in Kohlendioxid und Ammoniak, der in den von dem Keim besiedelten Nischen die Magensäure neutralisiert.

 

Eine andere Strategie verfolgen Berliner Forscher vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie (MPIIB) und der Charité. Sie wählten möglichst konservierte, universelle Strukturen als Antigene ­ die Untereinheiten A und B des für Hp essenziellen Enzyms Urease ­ und entwickelten einen prophylaktischen Lebendimpfstoff. Dazu brachten sie die entsprechenden Gene ins Erbmaterial des attenuierten, das heißt in seiner Virulenz abgeschwächten, Salmonella-typhi-Stammes Ty21a. Dieser wird seit langem im Impfstoff gegen Typhus eingesetzt (Typhoral®). Durch die genetische Veränderung exprimiert er nun auch Antigene von Helicobacter pylori. Damit erhoffen sich die Wissenschaftler um Professor Dr. Thomas F. Meyer vom MPIIB, direkt an der Schleimhaut angreifen zu können und vor allem die mukosale Abwehr zu stimulieren. Denn der oral aufgenommene lebende bakterielle Vektor kann sowohl systemisch als auch in der Magenschleimhaut die Bildung von Antikörpern, CD4- und CD8-T-Zellen induzieren.

Nachdem die Vakzine im Tierexperiment erfolgreich war, testeten die Berliner ihren Impfstoff in einer ersten Studie an zwölf erwachsenen Probanden. Umstritten dabei war, dass sie gesunde, nicht mit Helicobacter pylori infizierte Personen untersuchten. Denn vier Wochen nachdem sie die Hälfte von ihnen mit der neuen Vakzine und den Rest mit Placebo geimpft hatten, infizierten sie beide Gruppen mit dem Bakterium, um die Wirksamkeit der Impfung zu testen. Dieses so genannte Belastungsinfektionsmodell lief jedoch nach einem genau ausgeklügelten Plan ab. Die Wissenschaftler verwendeten einen Hp-Stamm, der keine Antibiotikaresistenzen aufwies und somit sicher mit einer Trippeltherapie behandelbar war. Ihr Ergebnis sehen die Forscher positiv: Von den neun mit Verum geimpften Probanden konnte Helicobacter pylori sechs Wochen nach der Infektion in drei Probanden nicht mehr nachgewiesen werden. Dieser zunächst prophylaktische Ansatz könnte bei erwiesener Wirksamkeit auch therapeutisch eingesetzt werden. Nun läuft aber erst einmal eine weitere klinische Phase-I-Studie an der Charité, um die Ergebnisse zu untermauern. Top

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