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Schweinenieren als Lebensretter

14.06.2004
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Xenotransplantation

Schweinenieren als Lebensretter

von Conny Becker, Berlin

Schweine könnten in Zukunft nicht nur als Nahrungs-, sondern auch als Organspender für den Menschen fungieren. Dafür züchten Forscher derzeit genetisch veränderter Tiere, deren Organe keine Abstoßungsreaktion hervorrufen. Die klinische Anwendung wird aber noch Jahre auf sich warten lassen, schätzten Wissenschaftler auf dem 7. Minisymposium Xenotransplantation in Berlin.

Organe sind in Deutschland Mangelware. Während etwa 12.000 Menschen auf ein Spenderorgan warten, sind jedes Jahr nur rund 3500 Transplantationen möglich. Grund dafür ist zum einen, dass nur 12 Prozent der Deutschen einen Organspendeausweis haben. Zum anderen kommen viele Krankenhäuser ihrer Meldepflicht nur unzureichend nach. So melden nach Schätzungen der Deutschen Stiftung Organtransplantation nur 50 Prozent der 1400 Kliniken mit Intensivstation potenzielle Organspender. „Doch selbst, wenn es uns gelänge, noch mehr Spender zu rekrutieren, würde das nicht reichen“, sagte Dr. Joachim Denner vom Robert-Koch-Institut, Leiter der Deutschen Arbeitsgemeinschaft Xenotransplantation auf dem Symposium in Berlin. Seiner Meinung nach muss daher weiter erforscht werden, wie Tiere künftig risikolos als Organspender dienen können.

In der Xenotransplantation, das heißt der Übertragung von tierischen Zellen, Geweben und Organen auf den Menschen, spielt das Schwein die Hauptrolle, da Stoffwechsel und Organe denen des Menschen ähneln und die Tiere kostengünstig und aus mikrobiologischer Sicht vergleichsweise sicher sind. Die potenziellen Transplantate noch verträglicher zu machen, ist das Ziel einer Forschergruppe, die sich aus Teams aus Berlin, Langen, Köln, Hannover, München und Mariensee zusammensetzt. Unter anderem wird sie in dem Projekt, das die Deutsche Forschungsgemeinschaft in den nächsten drei Jahren mit 3 Millionen Euro unterstützt, die Schaffung transgener Schweine vorantreiben, berichtete der Sprecher der Forschergruppe, Professor Dr. Bruno Reichart von der Ludwig-Maximilians-Universität München.

Transgene Tiere gegen Abstoßung

Das größte Hindernis für Xenotransplantationen sind die Abstoßungsreaktionen des menschlichen Immunsystems. Denn die körpereigene Abwehr bildet Antikörper gegen das Disaccharid Galactose-α-(1,3)-Galactose, das auf der Zelloberfläche aller Säugetiere ausgenommen der Menschen und Altwelt-Affen vorkommt. Da auch Darmbakterien dieselben Strukturen auf ihrer Oberfläche tragen, liegen im menschlichen Körper bereits Antikörper gegen diese Antigene vor. Bereits nach wenigen Minuten setzt daher eine hyperakute Abstoßungsreaktion ein, die auf den bereits vorgebildeten Antikörpern basiert. Im transplantierten Organ schädigen sie zusammen mit dem aktivierten Komplementsystem das Endothel der Blutgefäße und bewirken so eine Thrombose und die Abstoßung.

Diese ist zu verhindern, indem die Antikörper mit einer Gabe des α-(1,3)-gal-Analogons GAS 914 abgefangen oder mittels Plasmapherese oder Immunopherese aus dem Blut des Empfängers herausgefiltert werden, sagte Professor Dr. Michael Winkler von der Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover. Mittlerweile ist es Forschern zudem gelungen, die Gene der α-(1,3)-Galaktosyl-Transferase aus dem Genom der Schweine zu entfernen, so dass deren Zellen die störenden Zuckerreste nicht mehr produzieren. Des Weiteren stellten sie auch transgene Schweine her, die auf ihren Endothelzellen humane Zelloberflächenstrukturen tragen, die die Komplementaktivierung regulieren. Auf diese Weise täuschen die Zellen die menschlichen Komplementfaktoren, was schließlich die Komplementaktivierung am eigentlich fremden Organ blockiert. Dies verhindert die hyperakute Abstoßung bei Primaten in bis zu 90 Prozent der Fälle.

Leider ist mit dem Sieg gegen die hyperakute Abstoßung noch nicht alles gewonnen. Denn der Empfänger bildet nach der Transplantation Antikörper gegen Schweine-Antigene neu. Dies führt in den meisten präklinischen Modellen zur akut vaskulären Abstoßung. Zwar kann hier eine Immunsuppression mit Steroiden und Cyclophosphamid oder eine spezifische Antikörpergabe helfen, auf längere Sicht sind die Abwehrreaktionen laut Winkler jedoch nicht zu unterdrücken und die Organe gehen an einer rezidivierenden vaskulären Abstoßung zu Grunde. Bei einer Nierentransplantation von Schwein auf Affe ist dies nach etwa 40 bis 50 Tagen der Fall.

Organe wachsen im Empfänger

Nachdem die immunologischen Prozesse mittlerweile einigermaßen zu beherrschen sind, tauchen nun verstärkt physiologische Probleme der Xenotransplantation auf. Laut Untersuchungen aus Hannover ist der Elektrolyt- und der Säure-Base-Haushalt nach der Transplantation weitgehend ungestört. Nicht zu unterschätzen ist jedoch das Verhalten der transplantierten Organe im Empfänger. So konnten die Forscher beobachten, dass eine von einem Ferkel entnommene Niere in Affen weiterwuchs. Daher wird es künftig nötig sein, auf kleinwüchsige Schweine zurückzugreifen, deren Organgröße der des Empfängers entspricht. Ein anderer Ausweg müsste für Herzen gefunden werden. Denn diese Organe wachsen laut Professor Dr. Claus Hammer, Leiter der Sektion Xenotransplantation der Deutschen Transplantationsgesellschaft, auch, wenn sie von adulten Schweinen stammen, da Wachstumsstimulatoren am Transplantat wirken, Wachstumshemmer jedoch nicht.

Viele Tiere mit xenogener Niere wurden in Untersuchungen anämisch. Unklar ist noch, ob dies nur durch die immunsuppressive Therapie bedingt ist oder ob das in der neuen Niere produzierte porcine Erythropoietin im fremden Organismus nicht wirken kann. Möglicherweise haben die behandelten Affen auch Antikörper gegen das fremde Hormon gebildet, gefunden wurden sie jedoch bisher nicht. Patienten könnte hier eine Gabe von humanen Erythropoietin helfen, jedoch ist es möglich, dass etwaige Antikörper gegen das Schweinehormon mit dem eigenen Hormon kreuzreagieren. Die Untersuchungen an Affen lassen aber hoffen, denn bei ihnen stieg nach Entfernung des Transplantats der Hämoglobinwert wieder an, was bei einer Reaktion gegen das eigene Hormon nicht der Fall gewesen wäre.

 

Status quo Die größten Chancen auf einen baldigen größeren klinischen Einsatz haben xenogene Zellen und Gewebe, dann erst die Organe Herz, Niere und Leber. Bereits genutzt werden Hauttransplantate nach schweren Verbrennungen, die allerdings nach etwa zehn Tagen abgestoßen werden. Außerdem wurden in kleinen Studien porcine Langerhanszellen, die ein dem menschlichen sehr ähnliches Insulin produzieren, verpflanzt. Darüber hinaus zeigten auch porcine neuronale Zellen bei Patienten mit Parkinson oder Chorea Huntington erste Erfolge. Daneben wurde in Ex-Vivo-Perfusionen Patientenblut bereits durch Schweinelebern, -milzen oder -nieren geleitet. Insgesamt summieren sich laut Denner alle bisher behandelten Patienten auf 200.

 

Das größte physiologische Problem dürfte in der Aktivierung des Gerinnungssystems liegen. Da diese nicht nur das Transplantat betrifft, „kann es den Patienten als solchen gefährden. Dies ist fatal bei der Nierentransplantation, da sie nicht primär lebensrettend ist“, betonte Winkler. Sein Team maß bei den transplantierten Tieren eine stark veränderte partielle Thromboplastinzeit und vermehrte Fibrinspaltprodukte, was für eine Gerinnungsstörung sprach. Grund dafür könnte sein, dass das porcine Thrombomodulin nicht wie das humane Thrombin als Cofaktor unterstützen kann, Protein C zu aktivieren, das einer der wichtigsten Hemmstoffe der Gerinnungskaskade ist.

Eine weitere physiologische Hürde für die Xenotransplantation besteht darin, dass Urin aus porcinen Nieren schwach basisch und nicht wie beim Menschen sauer ist. Außerdem tritt bei Versuchstieren häufig eine Albuminurie auf. Affen schienen in den Tests dennoch gesund, längerfristig könnte diese verstärkte Eiweißausscheidung im Urin aber zum Problem werden.

Viren werden mittransplantiert

Einer Übertragung von pathogenen Mikroorganismen mit dem Transplantat kann im Allgemeinen gut vorgebeugt oder begegnet werden und gilt nicht als Hürde für die Xenotransplantation. Wissenschaftler diskutieren jedoch immer noch, inwiefern porcine endogene Retroviren (PERV) ein Risiko darstellen. Diese sind im Genom der Schweine in zahlreichen DNA-Kopien verankert. Wie andere verwandte Retroviren könnten PERVs im Menschen Tumoren oder Immunschwächen hervorrufen.

In-vitro-Versuche zeigten zwar, dass sich bei der Übertragung von PER-Viren auf menschliche Zellen die Erreger anpassen und verstärkt vermehren können. In vivo infizierten die Viren jedoch weder bei Infektionsversuchen mit Primaten und Kleintieren noch bei ersten klinischen Xenotransplantationen zur Behandlung von Diabetes oder akuten Leberschäden nicht porcine Zellen, sagte Dr. Joachim Denner. Dennoch müsse vor ersten Transplantationen die Möglichkeit einer Übertragung ausgeschlossen sein, da sie letztlich eine Pandemie auslösen könnte.

Gegen eine PERV-Infektion sind laut dem Virologen grundsätzlich drei Strategien einsetzbar. Da unterschiedliche Rassen unterschiedlich viel humanotrope Viren freisetzen, könne man zum einen „low-producer“-Tiere züchten, die mithilfe eines eigens entwickelten Tests identifiziert werden könnten. Außerdem versuchen Forscher, im Knock-out-Verfahren Schweine zu züchten, denen die entsprechenden DNA-Abschnitte im Genom fehlen.

Neben dieser Selektion der Tiere könnte zum anderen die Expression der Viren gehemmt werden. Dazu bedienen sich Forscher der so genannten RNA-Interferenz: Mit einer sequenzspezifischen „small interfering“ (si) RNA kann nämlich die Boten-RNA zerstört werden und ohne diese können keine Viren freigesetzt werden. Nach einer Transfektion von Vektoren, die eine Bildung endogener siRNA in PERV-infizierten Zellen bewirkten, war im Experiment die Freisetzung viraler Partikel deutlich gehemmt. Vorstellbar sei es, diese Vektoren zusätzlich in transgene Schweine einzuschleusen. Solange solche Tiere jedoch noch nicht verfügbar sind, verfolgt Denner am RKI noch einen weiteren Ansatz: Er entwickelt einen Impfstoff gegen PER-Viren, genauer: das transmembrane Hüllprotein p15E.

Vielfältige Projekte also, mit denen letztlich multitransgene Schweine entstehen könnten. Mit ihrer Hilfe ist es der Forschungsgruppe künftig vielleicht möglich, Organe zu schaffen, die so sicher sind wie die einer Humanspende. Top

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