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Morbus Alzheimer: Hintergründe und Therapieansätze

26.05.1997
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-Medizin

  Govi-Verlag

Morbus Alzheimer: Hintergründe und Therapieansätze

  Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen waren Thema der ersten zentralen Forbildungsveranstaltung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG), Landesgruppe Hessen. Einer der Schwerpunkte war die Demenz vom Alzheimertyp (DAT), deren Bedeutung mit der Verschiebung der Alterspyramide immer mehr an Bedeutung gewinnt.

Professor Dr. Walter E. Müller vom Pharmakologischen Institut für Naturwissenschaftler, Frankfurt am Main, und Professor Dr. Heiko Braak, Direktor des Anatomischen Institutes I in Frankfurt, erläuterten Epidemiologie, Pathophysiologie und Möglichkeiten in der Therapie.

Alzheimer ist nicht automatisch mit dem Altern verbunden, sondern eine separate Erkrankung, deren Risiko im Alter zunimmt. Etwa 1,5 Prozent der 65jährigen zeigen die Symptomatik der DAT. Die Erkrankungshäufigkeit in der Altersgruppe der 85jährigen beträgt nach Müllers Ausführungen etwa 24 Prozent. Damit sei Alzheimer die häufigste Form der Demenz.

Morbus Alzheimer folgt einer langsamen, schleichenden Pathologie, die sich über einen Zeitraum von etwa 50 Jahren erstreckt. Zunächst entwickelt sich die Erkrankung 30 bis 40 Jahre unbemerkt, bevor die ersten klinische Symptome offenbar werden. Die werden durch die fortschreitende Degeneration der Hirnrinde hervorgerufen.

Mikroskopisch gesehen ist Alzheimer durch den Untergang der Nervenzellen - hauptsächlich Pyramidenzellen - in der Hirnrinde und die daraus resultierende Abnahme der synaptischen Übertragungsstellen gekennzeichnet. Die befallenen Pyramidenzellen füllen sich mit knäuelartigen Verdickungen, sogenannten Neurofibrillenveränderungen. Sie schränken die Lebensfunktion der Zelle immer mehr ein, bis diese zugrunde geht. Nach dem Absterben der Zelle bleiben Neurofibrillen als unlösliche Gebilde zurück.

Hauptbestandteile der Neurofibrillen sind Tau-Proteine, die durch Phosphorylierung und paarweise Aneinanderlagerung ihre Eigenschaft verloren haben, die für den Stofftransport in der Zelle verantwortlichen Mikrotubuli zu stabilisieren. Inwieweit sich dieser Prozeß durch die gezielte Steuerung von Enzymen verhindern läßt, ist zur Zeit Gegenstand der Forschung.

Parallel dazu bilden sich im Zellzwischenraum senile Plaques aus, bestehend aus einem amyloidhaltigen Kern, der von dystrophischen Nerven umgeben ist. Diese Amyloide (ß-A4-Protein) entstehen durch eine Fehlspaltung des Amyloid-Vorläuferproteins. Normalerweise spaltet alpha-Sekretase innerhalb der ß-A4-Aminosäuresequenz. Die eiweißspaltenden Enzyme ß- und -y-Sekretase spalten den Amyloid-Vorläufer jedoch an zwei anderen Stellen, so daß das pathologische Amyloid-ß-A4-Fragment entsteht und sich zu einem Plaque zusammenlagert. Bei dieser Aggregation spielen Radikale eine wichtige Rolle.

"Bei Alzheimer-Patienten entsteht jede Sekunde ein Amyloid-ß-A4-Molekül.pro Amyloidablagerung", verdeutlichte Müller. Rechnet man hoch, daß ein Amyloid-Plaque aus über einer Milliarde ß-A4-Proteinen besteht, und 30 Jahre etwa 950 Millionen Sekunden entsprechen, stimmt die ermittelte präklinische Dauer der Alzheimer Krankheit mit der aus der Ablagerungsgeschwindigkeit berechneten Dauer überein. Ließe sich diese Geschwindigkeit um 10 oder sogar um 50 Prozent reduzieren, würde eine Verzögerung der klinischen Symptome um 3 beziehungsweise um 15 Jahre resultieren.

Der Zusammenhang zwischen den extrazellulären ß-A4-Amyloiden und den intrazellulären Neurofibrillenveränderungen ist allerdings noch nicht geklärt. Im Gegensatz zu den Amyloidablagerungen zeigen die Neurofibrillenveränderungen ein charakteristisches Verteilungsmuster, das sich in vorhersehbarer Weise entwickelt. Braak veranschaulichte die lineare Beziehung zwischen der morphologischen Veränderung der Hirnrinde und dem Schweregrad der kognitiven Symptome in den verschiedenen Stadien der Alzheimer Erkrankung.

In den beiden Anfangsstadien zeigen sich milde Veränderungen der transentorhinalen Region. Dies ist der Verbindungsbereich zwischen Allocortex und Isocortex, über den ständig isocorticale Daten an die entorhinale Rinde weitergeleitet werden. Von dort gehen sie an den Hippocampus, eine wichtige Schaltstelle des limbischen Systems. Der Austausch zwischen Hippocampus und Isocortex spielt eine bedeutende Rolle in der Aufrechterhaltung der Gedächtnisfunktion. Zwar wird durch die leichte Störung der transentorhinalen Region bereits ein Einfluß auf den Datenstrom ausgeübt, doch bleibt die Veränderung noch klinisch stumm.

Im dritten und vierten Stadium der Erkrankung dehnt sie sich weiter auf die entorhinale Region aus. In der äußeren und inneren Schicht kommt es bereits zu schweren Schäden. In diesen beiden Stadien treten auch erste Gewebsveränderungen im Hippocampus und weiteren Zentren des limbischen Systems auf. Klinisch macht sich diese Entwicklung durch Persönlichkeitsveränderung und Einschränkung der intellektuellen Leistungsfähigkeit bemerkbar. Zu ausgeprägten Störungen höherer kognitiver Leistungen wie der Sprache, praktischem Handeln und Wahrnehmung kommt es erst in den Endstadien fünf und sechs der Erkrankung. Der zerstörende Prozeß greift auf den Isocortex über und breitet sich auf die gesamte Hirnrinde aus.

Zum aktuellen Stand der Therapie erklärte Müller, daß therapeutischer Nihilismus nicht angebracht sei. Solange die Erkrankung nicht allzuweit fortgeschritten sei, lasse sich durch Nootropika wie Piracetam bei einigen Patienten eine ausreichende Besserung erzielen. Auch wenn diese Präparate nie zu dramatischen Veränderungen führen, lohne sich ein Behandlungsversuch. Oft werden Nootropika allerdings falsch eingesetzt. Voraussetzung für den Erfolg ist, daß sie ausreichend lange und hoch genug dosiert werden. Nach etwa drei Monaten könne erst entschieden werden, ob der Patient positiv darauf reagiere oder nicht.

PZ-Artikel von Susanne Poth, Wiesbaden
       

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