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Zierde und Therapeutikum

02.05.2005
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Gold

Zierde und Therapeutikum

von Harald Mückter, München

Mit Gold werden in erster Linie prächtige Schätze und Schmuck verbunden. Doch auch in der Medizin findet das Edelmetall seit Jahrhunderten Anwendung, so etwa in der Zahnheilkunde oder in Rheumamitteln, die jedoch nicht ohne Tücken sind.

Wenige Spurenelemente haben die Menschen so fasziniert wie Gold. In der Erdkruste gehört Gold (Au ­ von lateinisch: Aurum), das mit seiner Dichte von 19,3 g/cm3 eines der zehn schwersten Metalle ist, zu den zehn seltensten Elementen. Es kommt in der Natur manchmal an Tellur gebunden, vor allem jedoch gediegen, das heißt als metallisches Gold, Au0, vor. Und so stand auch beim Einsatz in der Medizin zunächst das metallische Gold im Mittelpunkt: Plinius der Ältere (23 bis 79 n. Chr.) beschreibt in seinen Naturalis Historiae Libri eine ganze Anzahl von Indikationen. Giovanni d‘Arcoli (Arculanus) soll 1448 n. Chr. als erster Chronist die Füllung von Zahnkavitäten mit Blattgold erwähnt haben und in der Zahnprothetik hat das Metall bis heute mit Goldinlays und -kronen seinen Stellenwert. Seit der Entdeckung des Königswassers (aqua regia) durch Abu Musa Jabir (circa 1100 bis 1160 n. Chr.) sind vom Gold auch salzartige Verbindungen, Halogenide, bekannt, in denen das Metall vor allem in den Oxidationsstufen +1 und +3 vorkommt.

Eine essenzielle Rolle des Golds ist beim Menschen nicht bekannt. In Spuren kommt es auch in Nahrungsmitteln vor, die tägliche Aufnahme beträgt aber weniger als 7 µg, sofern es nicht als Pigment zur Dekoration von Speisen und Getränken eingesetzt (Code E175) wird. Metallisches Gold wird im Gegensatz zu Goldsalzen und -komplexen schlecht resorbiert.

Goldverbindungen als Therapeutika

Zum Ende des 19. Jahrhunderts begannen Wissenschaftler, Gold in Form von Na[AuCl4] zur Behandlung von Syphilis und Tuberkulose zu verwenden. Als Robert Koch 1880 über seine Untersuchungen zur bakteriziden Wirkung von Goldcyanid berichtete, begannen 40 Jahre intensiver Forschung mit Goldkomplexen bei Tuberkulose. In der irrtümlichen Annahme, dass auch die rheumatoide Gelenkentzündung eine Infektionskrankheit sei, erprobte Jacques Forestier 1929 die Wirksamkeit von Goldthiopropanolsulfonat an 15 Patienten mit dieser Erkrankung, was zum Teil sehr erfolgreich war. Auf diese Weise hielten Goldverbindungen Einzug als so genannte Basistherapeutika rheumatoider Erkrankungen. Dieser missverständliche Begriff bedeutet nicht, dass sie die Basis jeder antirheumatischen Behandlung bilden, sondern dass sie ihre Wirkung an der molekularen Basis des entzündlichen Geschehens entfalten. Hier hat sich nun die Abkürzung DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) etabliert.

Angriff an der Basis

Über die Wirkungen von Gold im Organismus herrscht immer noch große Unkenntnis. Es bildet Komplexe mit anionischen Liganden. Allerdings zeigt Gold im Vergleich zu vielen anderen Übergangsmetallen nur zum Schwefel eine hohe Affinität und praktisch keine zum Sauerstoff, sodass man lange Zeit glaubte, Gold übe seine biologischen Wirkungen als SH-Inhibitor aus. Tatsächlich aber hat das Metall mit den klassischen SH-Reagenzien wie N-Ethylmaleinimid oder p-Chloromercuribenzoat wenig gemein.

Metallisches Gold, vor allem »kolloidales« Gold, hergestellt durch Reduktion von Tetrachlorogoldsäure mit basischem Natriumcitrat, ist eine kolloidale Lösung von Gold-Partikeln zwischen 1 nm und 50 µm Durchmesser. Diese haben eine hohe Affinität zu Makromolekülen, wie Albumin oder Immunglobulinen, an die sie beim pH-Wert des isoelektrischen Punkts fest binden. Gold-Partikel werden von Abwehrzellen wie Makrophagen, Kupfferschen Sternzellen phagozytiert oder an Makromoleküle gebunden aufgenommen.

Binäre Gold(I)-Verbindungen sind von stark elektronegativen Elementen bekannt. Die salzartigen Halogenide und Pseudohalogenide sind nur mit reduzierenden Liganden (CN-, I-) stabil, bei denen die Metall-Ligand-Bindung eher kovalent ist und es zur Bildung schwer wasserlöslicher Polymere kommt.

Gold(III)-Verbindungen tragen im wässrigen Milieu stets vier Liganden, zum Beispiel H[AuCl3OH] oder H[AuCl4]. Beide Verbindungen sind in organischen Phasen löslich, was den Durchtritt durch Lipidmembranen erleichtert, und werden durch Reduktionsmittel in metallisches Gold überführt oder auf der Stufe des Au+ stabilisiert. Die Oxidationskraft der salzartigen Goldverbindungen (Au+ und Au3+) übertrifft im sauren und neutralen Milieu die des Wasserstoffperoxids.

In der Zelle scheinen essenzielle SH-Gruppen, die bei zahlreichen Proteinen vorkommen, für eine Stabilisierung von Au+ zu sorgen. Das Metallion koordiniert stets zwei Liganden linear und kann seinen Platz durch Ligandenaustausch wechseln. So gelangt das Au+-Ion im Goldthiosulfat nach intravenöser Injektion zum Albumin, das eine freie SH-Gruppe aufweist, bis schließlich auch der zweite Ligand ausgetauscht wird. Über die Aufnahme in die Zellen ist nichts bekannt, intrazellulär findet aber offenbar ein erneuter Ligandenwechsel statt, wobei CN--Liganden aus Thiocyanat an das Metallion koordinieren, bis sich das anionische, sehr stabile [Au(CN)2]- bildet. Man geht davon aus, dass Cyanid-Ionen vor allem an Orten einer floriden Entzündung bereitstehen.

Für zwei bedeutende Goldverbindungen, Auranofin (AF) und Aurothiomalat (ATM), ist die entzündungshemmende Wirkung genauer untersucht worden. In-vitro-Untersuchungen mit Endothelzellen und neutrophilen Granulozyten haben ergeben, dass beide Verbindungen die Angriffslust der (zytotoxischen) Granulozyten gegen die Endothelzellen deutlich hemmen. AF scheint dabei den wichtigen Transkriptionsfaktor NF-κB zu blockieren, der im Zellkern die Ablesung einiger für die Zell-Zell-Interaktion von Granulozyten und Endothelzellen wichtiger Proteine (ICAM-1, E-Selectin) reguliert. Ohne diese Proteine unterbleibt die für die zytotoxische Reaktion so wichtige Kontaktaufnahme zwischen den unterschiedlichen Zelltypen. In Makrophagen unterdrückte AF auch die Bildung von Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), der ein potenter Aktivator eines zytotoxischen Angriffs ist. Die Wirkung auf NF-κB wurde auch bei Salicylaten und dem Glucocorticoid Dexamethason beobachtet. Man geht davon aus, dass eine gezielte Inaktivierung von NF-κB einen Durchbruch in der Behandlung chronischer Entzündungsreaktionen bringen könnte. ATM zeigt in dieser Hinsicht allerdings kaum Wirkungen, es vermindert lediglich die Expression von E-Selectin an der Oberfläche der Endothelzellen.

Länger als ein Jahr im Urin

Inzwischen sind unzählige Goldkomplexe als antiinfektive, antiinflammatorische und antineoplastische Chemotherapeutika untersucht worden. Zu den aussichtsreichsten zählen die Klasse-I-Verbindungen, die mindestens eine Ladung tragen sowie wasserlöslich und überwiegend polymer aufgebaut sind. Beispiele sind die Natriumsalze von Aurothiosulfat, Aurothiomalat und Aurothiopropanolsulfonat sowie Aurothioglucose. Allein Aurothiosulfat enthält zwei S-Liganden, die an das Edelmetall koordinieren, die anderen weisen ein Gold-Schwefel-Verhältnis 1:1 auf.

Als Klasse-II-Verbindungen werden Aurate bezeichnet, die Au+ in der Nachbarschaft eines einzelnen Thiolats haben. Diese Stoffe sind daher monomer, elektrisch neutral und lipophil. Ein einziger Vertreter, nämlich das Triethylphosphin(tetraacetyl)glycosylthioaurat (Auranofin), hat bislang eine Zulassung als Arzneimittel erhalten, weitere befinden sich jedoch in der Erprobung als Antitumorwirkstoffe, bei Asthma bronchiale und bei der HIV-Infektion sowie als Mittel gegen Malaria und die Chagas-Krankheit.

Schließlich sei noch das radioaktive Isotop 198Au erwähnt, das als kombinierter Beta/Gamma-Strahler zur Lokalbestrahlung maligner Tumoren und in der nuklearmedizinischen Diagnostik eingesetzt wird.

Die bekannten Goldsalze und -komplexe werden nach oraler Aufnahme kaum resorbiert (Ausnahme: Auranofin mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 25 Prozent). Während nach einer intramuskulären Einzeldosis von wasserlöslichen Goldsalzen wie Aurothioglucose (ATG) oder Aurothiomalat das Metall zunächst im Blut auftaucht (95 Prozent sind an Albumin gebunden), verteilt es sich bei fortgesetzter Einnahme vor allem in die Synovialflüssigkeit der Gelenke sowie in die Leber, die Nieren und die Nebennieren. Dabei erreicht die Goldkonzentration in der Synovia rund das Zehnfache der Konzentration im Skelettmuskel, im Knochen oder im Fettgewebe.

 

Allergisch gegen Gold Seit 1980 haben Fallberichte über Goldallergien deutlich zugenommen und die amerikanische Gesellschaft für Kontaktdermatitis kürte Gold im Jahr 2001 zum »Kontaktallergen des Jahres«. Die Häufigkeit von Goldallergien wird mit rund 13 Prozent für Nordamerika und 10 Prozent in Europa angegeben, basierend auf umfangreichen Patch-Testungen mit ATM. In Schweden ist Gold nach Nickel nunmehr das zweitwichtigste Metallallergen, das vor allem beim Tragen von Schmuck, Zahnkronen und Piercing-Artikeln aus Gold zu ekzematösen, lichenoiden und pityriasisartigen Hautveränderungen führt. Nach wie vor schwelt aber die Diskussion, ob diese Hautveränderungen nicht durch Spuren von Legierungsbestandteilen (Kupfer und Silber, aber auch Zink und Nickel) verursacht werden, die bei der Verarbeitung von hochkarätigem Gelbgold als Begleiter auftreten. Ähnliche Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch nach Genuss goldhaltiger Spirituosen registriert. Auch bei Arthritis-Patienten, die mit Goldsalzen behandelt werden, leiden rund 10 Prozent unter einer Kontaktallergie auf Gold. Da die Verträglichkeit von Goldpräparaten häufig ein Problem ist, versucht man mit einer niedrigen Einstiegsdosis zunächst die Reaktion des Körpers zu testen, bevor normale Tagesdosen gegeben werden.

  

Die Eliminationshalbwertszeit variiert mit der Dauer der Anwendung und beträgt für eine 50-mg-Dosis anfangs sieben Tage, später bis zu 80 Tage. Nicht selten bleibt das Metall länger als ein Jahr im Urin nachweisbar. Rund 60 bis 90 Prozent der Dosis werden überwiegend als Au+ mit dem Urin ausgeschieden, der Rest über die Faeces. Die gleichzeitige Einnahme von SH-haltigen Verbindungen (N-Acetylcystein, Penicillamin) steigert die Goldausscheidung im Urin.

Das lipophile Auranofin erzielt nach Applikation einer vergleichbaren Dosis niedrigere Blutspiegel als die wasserlöslichen Goldsalze, die Akkumulation im Gewebe beträgt nur ein Fünftel, es dauert aber acht bis zwölf Wochen bis zum Steady state. Mit einer Halbwertszeit von 80 Tagen wird es vornehmlich über die Fäzes ausgeschieden.

Chrysotherapie bei Arthritis

Eine Behandlung mit Goldverbindungen, in denen das Metall nicht radioaktiv vorliegt, wird als Chrysotherapie bezeichnet. Als Indikationen werden entzündliche Erkrankungen wie die rheumatoide und psoriatische Arthritis, aber auch Sjøgrens Syndrom, ein nicht disseminierter Lupus erythematodes und ein Pemphigus angesehen.

Das wichtigste Einsatzgebiet ist die rheumatoide Arthritis, bei der Goldverbindungen rund 15 Prozent der Patienten eine anhaltende Remission bringen. Bei immerhin 60 bis 70 Prozent bessern sich die Symptome, 15 bis 20 Prozent müssen die Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen abbrechen, die übrigen Patienten sind Non-Responder. Beim Auftreten unerwünschter Wirkungen sollte die Behandlung mit Goldsalzen zumindest vorübergehend ausgesetzt werden, was nach einer Behandlungsdauer von drei bis sechs Jahren bei mehr als der Hälfte der Patienten der Fall ist.

Diese Nebenwirkungen basieren vermutlich auf immunologischen Mechanismen. Viele Patienten klagen über Dermatitiden mit quälendem Juckreiz. Ein unangenehmer metallischer Geschmack sowie Entzündungen der Mundschleimhaut oder am Auge, die gelegentlich mit einer Schädigung von Cornea und Linse einhergehen, können die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Praktisch immer kommt es unter einer längeren Chrysotherapie zu (irreversiblen) Goldablagerungen im Organismus, äußerlich erkennbar an einer typischen blaugrauen Verfärbung der Haut (Chrysiasis), die auch die Hornhaut des Auges betreffen kann.

In einigen Fällen wurde nach Chrysotherapie über Störungen der Blutbildung (Hämatopoese) berichtet. Weitere schwerwiegende Probleme bereiten Nephro- und Hepatotoxizität. Schließlich gibt es zahlreiche Berichte über Neuro- und Encephalopathien, die aber vor allem bei wasserlöslichen Goldverbindungen auftraten. Wegen dieser Nebenwirkungen ist es angeraten, Leber- und Nierenfunktion sowie Blutbild und Augenfunktion während und nach einer Goldtherapie zu überwachen.

Der Verdacht auf eine Chrysiasis lässt sich durch den Nachweis eines erhöhten Goldgehalts in den Körperflüssigkeiten und im Gewebe leicht prüfen. Als Normalwerte gelten 0,002 bis 0,85 µg/l im Urin und 0,2 und 2,0 µg/l im Blut. Dabei gelingt der Nachweis von Gold bis 1 µg/kg aus fester oder flüssiger Matrix üblicherweise mit modernen Atomabsorptionsspektrometern (AAS) oder mit Atomemissionsspektrometern im induktiv gekoppelten (Argon-)Plasma (ICP-AES). Neuerdings hat sich die Resonanzionisierungsmassenspektrometrie (RIMS) als noch leistungsfähigeres Verfahren erwiesen. Die Nachweisgrenze für Gold liegt hier bei 0,1 ng/kg. Für besondere Anwendungen steht zudem die Neutronenaktivierungsanalyse zur Verfügung. Mit diesen Verfahren gelingt der Nachweis von Gold auch in Spuren aus Blut, Speichel, Urin, Gewebe oder Faeces, aber auch aus Umweltproben (Luft, Flusswasser, Sedimente, Klärschlämme).

Dank der Affinität zu Schwefel und SH-haltigen Verbindungen, können Thiolantidota wie BAL, D-Penicillamin, DMPS und DMSA bei einer Goldvergiftung eingesetzt werden. So wurden Überdosierungen einer Chrysotherapie erfolgreich mit Dimercaprol behandelt. Top

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