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Toxische Gase als Signalstoffe

16.02.2004  00:00 Uhr
Neurotransmitter

Toxische Gase als Signalstoffe

von Helga Anton-Beitz, Tübingen

Schon seit Jahren ist bekannt, dass Stickstoffmonoxid (NO) dem Informationsaustausch zwischen Nervenzellen dient. Nun haben US-amerikanische Forscher herausgefunden, dass auch Kohlenmonoxid (CO) ein Neurotransmitter ist. Das Gas scheint die Wirkungen von NO auf die glatte Muskulatur der Blutgefäße und des Darms zu vervollständigen.

Stickstoffmonoxid und Kohlenmonoxid diffundieren auf Grund ihres Aggregatzustandes durch Zellmembranen. Sie können daher nicht wie andere Neurotransmitter in synaptischen Vesikeln gespeichert werden und benötigen keinen membranständigen Rezeptor zur Reizweiterleitung am postsynaptischen Neuron. Sie diffundieren einfach in das Cytosol und lösen dort eine Reaktionskaskade aus, indem sie ein Enzym aktivieren. Da NO und CO nicht gespeichert werden können, müssen die Gase in der Synapse bei Bedarf hergestellt werden. Die Synthese muss reguliert und von einer vorangehenden Reizung des Nerven abhängig sein. Diesen Nachweis konnten Wissenschaftler um Darren Boehning von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, Maryland, nun auch für CO erbringen.

Biosynthese und Regulation

NO entsteht in der Synapse durch Abspaltung aus der Aminosäure Arginin, CO durch Abspaltung aus dem Porphyrinring von Häm-Gruppen. Die hierfür verantwortlichen Enzyme sind die im Nervengewebe vorkommende neuronale NO-Synthase (nNOS) beziehungsweise die Hämoxygenase 2 (HO2). Die neuronale NO-Synthase ist bereits gut untersucht. Sie wird durch hohe Calciumspiegel in der Nervenzelle aktiviert. Diese Spiegel werden erreicht, wenn eine Nervenzelle erregt wird und sich dadurch Kanäle in ihrer Zellmembran öffnen, die Calciumionen einströmen lassen.

Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass auch die Aktivierung der HO2 vom Calciumspiegel abhängt. Dabei gibt es zwei Möglichkeiten: Zum einen können sich die Calciumionen, analog zur Aktivierung der nNOS, an die HO2 anlagern, wodurch das Enzym für einige Millisekunden aktiv wird. Die Ionen können aber auch an ein anderes Enzym, eine Proteinkinase, binden. Diese phosphoryliert die HO2, die dann vermutlich für Sekunden bis Minuten aktiv wird. Das sich bildende NO beziehungsweise CO diffundiert in das postsynaptische Neuron oder in die Zielzelle, zum Beispiel eine glatte Muskelzelle. Dort aktivieren sie die lösliche Guanylatcyclase, was über noch nicht vollständig geklärte Zwischenschritte zu einer Erniedrigung der Calciumionenkonzentration führt. In der Folge kommt es zur Entspannung glatter Muskulatur.

Die dilatierende Wirkung von NO auf Blutgefäße ist bekannt. Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Dilatation durch Hemmstoffe der NO-Synthase nur teilweise rückgängig gemacht werden kann. Nachdem die HO2 ebenfalls im Endothel und im Nervengeflecht von Blutgefäßen gefunden wurde und die Restdilatation der Blutgefäße durch HO-Inhibitoren aufgehoben werden kann, nehmen die Wissenschaftler aus Baltimore an, dass beide Botenstoffe, NO und CO, zur Relaxation der Blutgefäße notwendig sind. CO wirkt dabei entweder über die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase, oder über die direkte Öffnung von Kaliumkanälen.

Mitverantwortlich für Spannungszustand

An der Innervation des Darms scheinen neben Noradrenalin und Acetylcholin auch NO und CO beteiligt zu sein. Mäuse, denen die nNOS oder die HO2 fehlen, zeigen jeweils eine circa 50-prozentige Reduzierung der so genannten NANC-Weiterleitung (non adrenergic non cholinergic transmission). Fehlen beide Enzyme, so geht die NANC-Weiterleitung praktisch auf Null zurück. NO und CO sind damit vermutlich für die Einstellung des Spannungszustandes der glatten Darmmuskulatur und damit letztlich für die Regulation der Darmpassagezeit aufgenommener Nahrung mitverantwortlich.

NO ist im Urogenitaltrakt des Mannes ein wichtiger Signalstoff, der den Ablauf der Erektion ermöglicht. Erste Tierversuche räumen CO eine Rolle bei der Ejakulation ein. Des Weiteren kommt die HO2 in hoher Konzentration im Gehirn vor. Die Aufgabe, die sie beziehungsweise CO dort haben, ist jedoch noch unklar. Die bisherigen Ergebnisse lassen lediglich vermuten, dass sie an der Wahrnehmung von Gerüchen beteiligt sind.

Die Wirkungen von NO und CO sind stark miteinander verwoben. Die bisher gewonnenen Erkenntnisse müssen durch weitere Versuche abgesichert werden. Dann wird sich zeigen, ob die Beeinflussung der CO-Synthese ein therapeutisches Potenzial besitzt.

 

Literatur

  • Boehning D., Snyder S. H., Novel Neural Modulators. Annu. Rev. Neurosci. 26 (2003) 105 - 131.
  • Wickelgren I., CO Gas Joins Brain Signaling Team. Science 302 (2003) 1320 - 1323.
  • Boehning D. et al., Carbon Monoxide Neurotransmission Activated by CK2 Phosphorylation of Heme Oxygenase-2. Neuron 40 (2003) 129 - 137.

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