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Die Achillesferse der Staphylokokken

17.02.2003
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Eisentransport

Die Achillesferse der Staphylokokken

von Dagmar Knopf, Berlin

Um sich rasch vermehren zu können, benötigt das grampositive Bakterium Staphylococcus aureus große Mengen an Eisen. Seinen Bedarf deckt es aus den menschlichen roten Blutkörperchen, denen es Eisen entreißt und anschließend über seine starre Zellwand ins Zellinnere transportiert. Die Hemmung dieses Vorgangs könnte in Zukunft die Antibiotikatherapie bei Infektionen mit dem gefährlichen Krankenhauskeim überflüssig machen.

Das kleine, kugelige Bakterium Staphylococcus aureus ist ein häufiger Bewohner der menschlichen Haut und Schleimhäute. Wie gefährlich der Keim ist, hängt von seiner Widerstandskraft gegenüber Antibiotika und dem Infektionsweg ab. So erkranken manche Menschen gar nicht, sondern beherbergen den Keim, ohne es zu bemerken. Andere tragen nur relativ harmlose Entzündungen des Nasen- und Rachenraums davon.

Gelangen Staphylokokken jedoch ins Gewebe oder die Blutbahn, etwa durch verminderte Abwehrkräfte der Patienten, drohen massive Infektionen. Im Gewebe verursachen die Bakterien unter anderem Mittelohr- und Knochenentzündungen, Wundinfektionen und Furunkel. Breiten sie sich über die Blutbahn aus, kommt es zu einer Blutvergiftung, an der die meisten Betroffenen sterben. Besonders gefährlich ist der Keim für immungeschwächte Patienten auf Intensivstationen.

Als der britische Arzt Alexander Flemming in den 40er-Jahren des 20. Jahrhunderts das Penicillin entdeckte, schien eine perfekte Waffe gegen den Krankheitserreger bereitzustehen. Doch Staphylococcus aureus entwickelte schnell Resistenzen, und in den 80er-Jahren war das Antibiotikum nur noch bei weniger als 10 Prozent der Infektionen wirksam. So griffen die Ärzte auf andere Antibiotika wie Methicillin zurück. Doch auch die neuen Arzneistoffe verloren rasch ihre Wirkung. Mittlerweile sind 50 Prozent aller in Krankenhäusern auftretenden Staphylokokken gegen jedes Antibiotikum – außer gegen das relativ teure Vancomycin - resistent.

Aus diesem Grunde werden dringend neue, wirksame Therapieformen gegen das gefährliche Bakterium benötigt. Ein möglicher Ansatzpunkt könnte die für Staphylococcus aureus überlebenswichtige Versorgung mit Eisen sein. Molekularbiologen um Olaf Schneewind von der Universität Chicago entdeckten, dass der Keim für eine erfolgreiche Ausbreitung größere Mengen an Eisen benötigt, als ihm eigentlich zur Verfügung stehen. Zwar sind Staphylokokken durchaus in der Lage, Hämgruppen selbst zu synthetisieren. Vermehren sich die Keime jedoch rasch, steigt ihr Eisenbedarf an. Den zusätzlichen Bedarf decken die Bakterien über die Passage des in der menschlichen Hämgruppe gebundenen Eisens durch die starre Zellwand.

Hämoglobin-Raub

Wie das Bakterium das begehrte Metall über die eigentlich undurchlässige Zellwand transportiert, veröffentlichten die Wissenschaftler jetzt im Fachmagazin Science (Band 299, Seite 906 bis 909). Auf die Spur des Mechanismus’ kamen die Zellbiologen, indem sie einen im Labor gezüchteten Bakterienstamm beobachteten. Enthielt das Wachstumsmedium der Bakterien kein Eisen, aktivierten die Keime eine Gruppe nahe miteinander verwandter Gene, die so genannten Isd-Gene (Isd = iron-regulated surface determinant). Mithilfe dieser Gengruppe bereichert sich das Bakterium an einem ihm eigentlich verborgenen Reservoir des menschlichen Körpers: den roten Blutkörperchen. Die Blutzellen verfügen über dicht gepacktes Hämoglobin, das den Sauerstofftransport sichert. Es besteht aus vier Untereinheiten, von denen jede als Cofaktor eine so genannte Hämgruppe mit einem zentralen, komplex gebundenen Eisenatom trägt. An dieses Eisenatom wird der Sauerstoff direkt gebunden.

Um an diese Eisenvorräte zu gelangen, setzt Staphylococcus aureus einen fein aufeinander abgestimmten Mechanismus ein, bestehend aus mehreren Proteinen. Zuerst schüttet es das Protein Hämolysin aus, das in einem mehrstufigen Prozess in der Membran des Blutkörperchens eine Pore bildet, durch die dessen innere Bestandteile nach außen dringen.

Anschließend beginnt die vom Bakterium bereitgestellte Proteinfamilie der Isd-Proteine damit, das freigesetzte Hämoglobin einzufangen und ins Bakterium zu transportieren. Zunächst bindet das Protein IsdB den frei gewordenen Blutfarbstoff an die bakterielle Zelloberfläche. Gemeinsam mit IsdA, das ebenfalls nur von außen an die Zellwand binden kann, entwindet es ihm die vier eisenhaltigen Hämgruppen. Das dritte Protein, IsdC, ist in der Zellwand positioniert, um die geraubten Hämgruppen in Empfang zu nehmen und sie so über die dicke Zellwand zu ziehen.

Drei weitere Proteine (das Membranprotein IsdD, das Lipoprotein IsdE und und der Membrantransporteur IsdF) sorgen für den nachfolgenden Transport der Hämgruppen über die unter der starren Zellwand gelegene Bakterienmembran ins Cytoplasma von Staphylococcus aureus. Hier entreißt das letzte Protein aus der Proteinfamilie, das Cytoplasmaprotein IsdG, den Hämgruppen das wertvolle Metall und stellt es so dem Stoffwechsel des Krankheitserregers zur Verfügung. Wie wichtig der beobachtete Mechanismus für das Überleben von Staphylococcus aureus ist, konnten die Zellbiologen ebenfalls nachweisen. Fehlen den Bakterien in einer eisenarmen Umgebung die Proteinfamilie oder die zu ihrer Positionierung nötigen Proteine Sortase A und B, können die Keime nicht wachsen und sterben ab.

Genau hier könnten neue Therapieformen ansetzen. Wenn es gelänge, den Mechanismus stillzulegen, könnte das Wachstum der Krankheitserreger gezielt abgeschaltet werden. Ohne die zusätzliche Lieferung von Eisen könnten sie sich nicht mehr ausbreiten, sondern würden absterben. Da es beim Menschen keinen vergleichbaren Mechanismus gibt, würde eine Hemmung der Isd-Gene oder der Sortasen A und B voraussichtlich kaum Nebenwirkungen verursachen. Zu guter Letzt könnte damit auch eine Waffe gegen andere grampositive Bakterien bereitstehen. Denn der Eisentransport quer durch die rigide Zellwand scheint bei grampositiven Bakterien häufiger verbreitet zu sein. So besitzen auch der Erreger von Lebensmittelvergiftungen, Listeria monocytogenes, und der Milzbranderreger Bacillus anthracis, die hierzu nötigen Enzyme Hämolysin, Sortase A und B sowie die Proteine der Isd-Genfamilie. Eine wirklich verlockende Alternative zu Antibiotika, deren Schlagkraft immer mehr verloren geht. Top

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