GENTHERAPIE

Ferne Hoffnung für Bluter

Mit der Einführung von Gerinnungsfaktoren haben sich Lebensqualität und -erwartung von Blutern deutlich verbessert. Seitdem Faktor VIII und IX gentechnisch hergestellt werden, ist auch die Sicherheit der Produkte deutlich gestiegen. In einigen Jahren könnten die rekombinanten Arzneistoffe dennoch an Bedeutung verlieren. Wissenschaftler arbeiten heute an gentherapeutischen Ansätzen für die Behandlung von Hämophilen.

Ziel der Therapie ist es, die für die Krankheit verantwortlichen defekten Gene durch intakte zu ersetzen. Dazu bauen die Wissenschaftler die Erbinformation in geeignete Vektoren ein. Diese sollen die neuen Gene in Körperzellen einschleusen. Funktioniert der Transfer, dann produziert die Zelle das fehlende Protein. Hämophilie A und B sind monogenetische Krankheiten, die unter Medizinern als aussichtsreiche Kandidaten für gentherapeutische Ansätze gelten.

Mittlerweile laufen die ersten klinischen Studien mit Blutern. Allerdings mit gemischtem Erfolg. Dr. David A. Roth, Boston, hat bislang sechs Patienten mit schwerer Hämophilie über zwei Jahre gentherapeutisch behandelt. Bei vier Patienten stieg die Faktor-VIII-Aktivität moderat von unter 1 Prozent auf 1 bis 4 Prozent an, berichtete er auf einem Symposium der Firma Wyeth in Düsseldorf. Auch klinisch trat eine Verbesserung ein. Die Zahl der spontanen Blutungen sank, gleichzeitig reduzierte sich auch der Bedarf an Faktor VIII. Bei zwei Patienten stellte sich allerdings kein messbarer Erfolg ein. Schwere Nebenwirkungen beobachtete der belgische Wissenschaftler nicht.

Roth verwendete bei seinen Versuchen einen nichtviralen Plasmid-basierten Vektor. Die Therapie erfolgte ex vivo. Das heißt, den Patienten wurden Zellen entnommen, die nach der Transfektion reimplantiert wurden. Dies reduziere die Gefahr einer unerwünschten viralen Infektion und den Gentransfer in Keimzellen, so der Wissenschaftler.

Andere Forschergruppen setzen auf andere Vektoren. "Für jedes Gewebe muss ein optimaler Vektor gefunden werden, sagt Dr. Stefan Kochanek, Universität Köln. Er untersucht zurzeit die Wirksamkeit eines neu entwickelten adenoviralen Vektors. Die so genannten Adenoviren der dritten Generation enthalten nur noch kleine Bruchstücke der eigenen Erbinformation. Dies hat zwei Vorteile: Die maximale Größe der therapeutischen DNA, die in das Virenerbgut eingebaut werden soll, ist auf 36.000 Basenpaare angewachsen. Außerdem sinkt die Gefahr, dass das Virus in vivo eine Immunantwort auslöst.

Mit den Resultaten seiner Untersuchungen ist Kochanek zufrieden: "Der DNA-Transport in die Zelle ist sehr effizient." In jeder zweiten Zelle kommt die Erbinformation im Zellkern an. Bei seinen Versuchen an Mäusen und Pavianen erwiesen sich die eingeschleusten Gene als sehr stabil. Die Zellen stellten das fremde Protein länger als ein Jahr her. Toxische Effekte konnten nicht beobachtet werden.

Neben Adenoviren bieten sich auch Retro- und Lentiviren als potenzielle Vektoren für die Gentherapie der Hämophilie an. Der belgische Molekularbiologe Professor Dr. Thierry VandenDriessche, Universität Leuven, hat die beiden Virentypen als Faktor-VIII-Vektoren an neugeborenen Faktor-VIII-Knock-out-Mäusen getestet. In Lunge und Leber der Tiere ließ sich die Faktor-VIII-RNA nach erfolgreicher Transfektion für mindestens 14 Monate nachweisen.

Allerdings erzielte er nur bei neugeborenen Mäusen eine stabile Expression. Tests, mit adulten Tieren, denen ex vivo Faktor-VIII-DNA in Knochenmarkzellen eingeschleust wurde, verliefen enttäuschend. Bereits drei Wochen nach Reinjektion der transfizierten Zellen, konnte VandenDriessche keine Faktor-VIII-Aktivität mehr messen.

Auf die gentherapeutische Behandlung von Hämophilen werden Mediziner wohl noch etliche Jahre warten müssen. Daran lässt auch VandenDriessche keinen Zweifel: "Wir sind noch einige Jahre von den klinischen Studien entfernt." Ob noch in diesem Jahrzehnt eine Therapie zur Verfügung stehen wird, dürfte deshalb zumindest fraglich sein.

Hämophilie Die Bluterkrankheit wird X-chromosomal rezessiv vererbt. Betroffene leiden zeitlebens an einer verminderten Gerinnungsfähigkeit ihres Blutes. Entweder liegt ein Gerinnungsfaktor in zu geringen Mengen vor, oder er fehlt völlig. Bei der Hämophilie A betrifft dies den Faktor VIII, bei der Hämophilie B den Faktor IX. Weltweit leben 350000 Menschen mit einer schweren oder mittelschweren Hämophilie. In Deutschland leiden 6000 Patienten an der Erkrankung, 80 Prozent an Hämophilie A. Frauen, die den Gendefekt auf nur einem X-Chromosom tragen, erkranken meist nicht. Ihre Söhne haben ein 50-prozentiges Risiko zu erkranken, ihre Töchter ein 50-prozentiges Risiko, ebenfalls Überträgerinnen zu sein.

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