Geschichte eines Schlafmittels

Vor 100 Jahren kam es auf den Markt: Veronal – ein neuartiges Hypnotikum, das in kleinen Dosen Schlaf fördernd und in größeren Dosen narkotisierend wirkte. Ärzte und Patienten schwärmten gleichermaßen von seiner guten Verträglichkeit ohne Nebenwirkungen. Das von Bayer und Merck hergestellte Arzneimittel wurde zum Verkaufsschlager und läutete die Ära der Barbiturate ein.

Die Veronal-Erfinder waren Emil Fischer und Joseph von Mering, Chemie-Nobelpreisträger von 1902 der eine, anerkannter Kliniker der andere. Weil von Mering, der das Mittel auf einer Bahnreise von Berlin nach Basel einnahm, angeblich erst in Verona wieder erwachte und ihm die Stadt so gut gefiel, bekam das Medikament den klangvollen Namen Veronal.

Bis zur Jahrhundertwende gab es gut zwei Dutzend Stoffe zur Herstellung von Schlafmitteln. Der physiologische Chemiker Sigmund Fränkel verglich ihre Strukturen, suchte nach „hypnophoren“ Gemeinsamkeiten, war bemüht, „toxikophore“ Strukturelemente zu eliminieren und skizzierte schließlich einen hypothetischen Bauplan für ein „ideales Schlafmittel“: ein an einem Kohlenstoffatom mit zwei Ethylgruppen beladener, ansonsten physiologisch völlig indifferenter Kern.

Systematisierte Forschung

Von der Natur eines geeigneten Trägerkerns hatte Fränkel noch keine Vorstellung. Niemand hat jemals gefragt, warum von Mering ausgerechnet die Barbitursäure als Grundmolekül ins Auge fasste. Als Kliniker verfügte er über keine weit reichenden chemischen Kenntnisse und die Barbitursäure beanspruchte auch nicht das besondere Interesse der Chemiker.

1864 hatte Adolf von Baeyer, Nachfolger Liebigs auf dem Münchener „Chemie-Thron“, Alloxan umständlich und mühsam in eine Substanz verwandelt, die zwar saurer war als Essigsäure, aber keine Carboxyl-Gruppe oder eine andere der damals bekannten Säurefunktionen enthielt. Durch Abbau identifizierte er sie als Malonylharnstoff und nannte sie Barbitursäure nach der (be-)trügerischen Alchemistin Barbara von Cilly, Gemahlin des Kaisers Sigismund.

Physiologische Wirkung zeigte Barbitursäure nicht. Von Mering entschloss sich, es mit ihr als Trägerkern zu versuchen und Diethylbarbitursäure pharmakologisch zu prüfen.

Es gelang ihm jedoch nicht, die Substanz herzustellen, und auch die von ihm zunächst konsultierten Chemiker scheiterten an der Aufgabe. Er wandte sich deshalb an Emil Fischer, der zu der Zeit als „strahlender Stern am Firmament der Chemie“ von seinen Fachkollegen verehrt wurde.

Dem versierten Synthetiker gelang es mühelos, gleich anderthalb Dutzend Barbitursäure-Derivate für die pharmakologischen Untersuchungen bereitzustellen. Auf Grund weniger Tierexperimente mit Hunden wählte von Mering drei Substanzen für die klinische Prüfung aus. Geprüft wurde, den Gepflogenheiten der Zeit entsprechend, an Patienten psychiatrischer Anstalten.

Erwünschter hang-over

Nach Abschluss der „klinischen Erprobung“ gab man Veronal den Vorzug. Das Mittel versetzte die Patienten in einen scheinbar tiefen traumlosen Schlaf. Noch am nächsten Tag machte sich eine sedierende Wirkung bemerkbar – damals nicht unerwünscht bei psychisch Kranken, später inakzeptable Nebenwirkung als so genannter „hang-over“. Nach abendlicher Einnahme befanden sich am Morgen noch 80 bis 90 Prozent der Wirkstoffe im Organismus. Schlappheit und Tagesmüdigkeit waren die Folge. Diethylbarbitursäure zeigte mit einer Halbwertszeit von fast 100 Stunden eine fast erschreckende Stabilität.

Das ideale Schlafmittel haben Fischer und von Mering sicher nicht gefunden, sie entdeckten jedoch eine ungewöhnlich abwandlungsfähige Leitstruktur.

In fünf Jahrzehnten wurden fast eineinhalb Tausend Strukturanaloge von Veronal synthetisiert und pharmakologisch charakterisiert, intensiver und sorgfältiger als in von Merings Tierversuchen. Man beobachtete, dass der Wirkmechanismus bei allen Barbituraten prinzipiell gleichartig, die unterschiedliche Wirkungsdauer pharmakokinetisch bedingt ist und dass es von der aktuellen zeitlichen Konzentration am Wirkort abhängt, ob die Wirkung anxiolytisch, sedativ, hypnotisch oder narkotisch ist. Die relative Bedeutung von Resorption, Verteilung, Biotransformation und Exkretion, heute allgemeines pharmazeutisches Rüstzeug, wurde nicht zuletzt durch Untersuchungen in der Barbituratgruppe offenkundig.

Die gröbste Fehleinschätzung unterlief von Mering jedoch bei der Verkennung des hypnotischen Potenzials von Thiobarbitursäuren. Fischer hatte auch das dem Veronal analoge Thioharnstoff-Derivat synthetisiert. Auf Grund eines einzigen Hundeexperiments wurde es durch von Mering verworfen. Erst drei Jahrzehnte später erkannte man die Eignung von Thiobarbitursäuren zur intravenösen Narkose.

In Verruf geraten

Über ihre sedativ-hypnotische Wirkung hinaus beeinflussen Barbiturate Atmung, Blutdruck und Herzfrequenz in nicht zu vernachlässigendem Ausmaß. Nach längerem chronischen Missbrauch kommt es zur körperlichen und psychischen Abhängigkeit. Große Gefahr besteht bei Überdosierung auch in einer akuten Vergiftung.

So geriet Veronal schon bald nach seiner Markteinführung in Verruf. Das frei verkäufliche Mittel galt zunehmend als „Selbstmörderwaffe“ und durfte ab 1908 nur noch rezeptpflichtig in Apotheken verkauft werden. An seiner Popularität änderte sich jedoch nichts. Es fand sogar Eingang in die Literatur. Berühmtestes Beispiel: In Arthur Schnitzlers Novelle „Fräulein Else“ von 1924 nimmt sich die gleichnamige Hauptakteurin mit Veronal das Leben.

Der kleine Unterschied zwischen wirksamer und tödlicher beziehungsweise schädlicher Dosis der Barbitursäure-Derivate war eine Ursache dafür, dass sie ab den 1960er-Jahren durch Benzodiazepine und andere Substanzen vom Markt verdrängt wurden. Die Produktion des „skandalumwitterten“ Veronal wurde schließlich ganz eingestellt.

© 2003 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de