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Hämorrhagische Fieber: Gefährliche Viren auf dem Vormarsch

TITEL

 
Hämorrhagische Fieber


Gefährliche Viren auf dem Vormarsch


Von Michael van den Heuvel / Viral ausgelöste hämorrhagische Fieber sind weltweit zum Problem geworden. Nicht selten verlaufen die Infektionen tödlich. Meist gibt es weder Therapeutika noch Impfstoffe. Auch Reisende sollten sich durch eine geeignete Expositionsprophylaxe schützen.

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Viren, die hämorrhagische Fieber auslösen, fordern Jahr für Jahr Zehntausende Menschenleben, vor allem in Zentralafrika und Südostasien. Meist sind Einheimische die Opfer, Touristen erkranken vergleichsweise selten. Die Pathogene kommen hauptsächlich aus vier großen Familien, nämlich den Arenaviridae (unter anderem Auslöser von Lassafieber), den Bunyaviridae (unter anderem Auslöser von Krim-Kongo- und Hanta-Fieber), den Filoviridae (Ebola- und Marburg-Fieber) sowie den Flaviviridae (Gelbfieber, Dengue- und West-Nil-Fieber). Im Körper lösen sie Infektionskrankheiten mit stark unterschiedlicher Mortalität aus.




Menschen in Zentralafrika sind hämorrhagischen Fieber-Erkrankungen häufiger ausgesetzt.

Foto: Gerhard Gensthaler


Trotz dieser Unterschiede haben die Erreger molekularbiologische Gemeinsamkeiten: Sie gehören zu den einzelsträngigen behüllten RNA-Viren. DNA- oder Retroviren sind hier nicht zu finden.

 

Viele dieser Viren gelangen durch den Stich von Mücken oder den Biss von Zecken direkt in die Blutbahn. Bei Nagetieren und Affen konnten Forscher Viren auch in den Ausscheidungen nachweisen. Daneben zählen Bisse und der Verzehr von rohem Fleisch zu den Infektionsquellen. Fledermäuse, die in Europa vor allem als Tollwut-Reservoir gelten, übertragen in Zentralafrika ebenso wie die eng verwandten Flughunde Marburg- und Ebola-Viren.

 

Um sich vor einer Erkrankung zu schützen, sollten Urlauber generell den Kontakt zu Wildtieren meiden und sich vor Insekten beziehungsweise Zecken schützen. Grundlegende Hygiene­regeln sind ebenfalls einzuhalten. Ansonsten laufen Reisende Gefahr, sich vor allem bei schlechten hygienischen Verhältnissen zu infizieren.

 

Schwere Symptome

 

Nach einer Inkubationszeit von zwei bis 21 Tagen tritt hohes Fieber über 38 °C auf, gefolgt von gastrointestinalen Problemen wie Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen. Kopf- und Gelenkschmerzen sind ebenfalls häufig. Je nach Erreger kann es zu inneren Blutungen kommen; daher haben die Erkrankungen ihren Namen bekommen.




Über infizierte Leukozyten verteilen sich Ebola-Viren im ganzen Körper und schädigen diverse Organsysteme. Hämorrhagische Symptome entstehen durch die Zerstörung von Endothelzellen. Damit nimmt die Gefäßpermeabilität zu.


Die pathophysiologischen Mechanismen sind nicht immer genau bekannt. Bei Ebolaviren wurden die Vorgänge im Körper aber sehr detailliert untersucht: Das Virus bindet mithilfe eigens hergestellter Glycoproteine an Endothelzellen, die das Innere von Blutgefäßen auskleiden. Gleichzeitig werden über Signalstoffe Leukozyten angelockt. Freigesetzte Zytokine führen zu Entzündungsreaktionen, und die Endothelzellen verlieren ihre Integrität (Grafik). Damit kommt es zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität. Außerdem stören virale Glycoproteine die Synthese von Gerinnungsfaktoren und verursachen so einen Mangel an diesen Proteinen. Wird auch die Milz geschädigt, kann sich die Lebensdauer von Thrombozyten verringern. Die Folge sind lebensbedrohliche Blutungen (Hämorrhagie).




Elektronenmikroskopische Aufnahme von Ebola-Viren, die aus einer infizierten Zelle freigesetzt werden.

Foto: L. Kolesnikova, Institut für Virologie, Universität Marburg


Allerdings beschreibt der Begriff »hämorrhagisches Fieber« nur Symptome. Eine Diagnose ist anhand des klinischen Erscheinungsbilds nicht möglich. In Deutschland schicken Labors deshalb Blutproben an spezialisierte Einrichtungen wie das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Hamburg, das Robert-Koch-Institut in Berlin oder das Institut für Virologie an der Universität Marburg. Dort weisen Tropenmediziner virale Nukleinsäuren mit Real Time-PCR nach. Alternativ lassen sich oft Antikörper im Blut finden. Positive Befunde sind nach dem Infektionsschutzgesetz meldepflichtig.

 

Hämorrhagie-Patienten haben durch Kapillarblutungen meist deutlich sichtbare dunkelrot-violette Hautflecken. Sie übertragen in dieser Krankheitsphase Viren durch Tröpfchen- oder Schmierinfektionen auf Pflegekräfte oder Angehörige. In Deutschland werden Betroffene daher in speziell ausgestatteten Kliniken mit Sonderisolierstationen intensivmedizinisch betreut. Je nach Virus, Schweregrad und Behandlung kann es durch innere Blutungen zum Schock und zu zerebral bedingten Lähmungen kommen. Viele Patienten sterben infolge eines Multiorganversagens.

 

Anpassungsfähige Pathogene

 

Mittlerweile sind virale Auslöser hämorrhagischer Fieber weltweit anzutreffen – außer in den Polarregionen (Tabelle). Ihre Genetik erklärt die Anpassungsfähigkeit der Viren. Mensch, Tier und Pflanze speichern Erbinformationen in Form von recht stabiler DNA; die Replikation ist ein Prozess mit hoher Genauigkeit.


Tabelle: Verbreitungsgebiete wichtiger hämorrhagischer Viren

Virus Verbreitung 
Dengue-Virus Asien (Regionen im Südosten), Lateinamerika, Indien, Afrika (Zentralafrika), Regionen im Pazifik, USA (Bundesstaaten im Süden) 
Ebola-Virus Afrika, vor allem Gabun, Sudan, Kongo, Uganda und DR Kongo; Philippinen (asymptomatische Form) 
Gelbfieber-Virus Afrika und Südamerika (Länder mit tropischem Klima) 
Hanta-Virus weltweit, auch in etlichen Bundesländern Deutschlands 
Krim-Kongo-Fieber-Virus Asien, naher und mittlerer Osten, Südeuropa 
Lassa-Fieber-Virus Afrika (west- und zentralafrikanische Länder) 
Marburg-Virus Afrika, vor allem Angola, Kenia, Kongo und Uganda 
West-Nil-Virus weltweit, auch in etlichen Bundesländern Deutschlands 

Bei der Vermehrung von RNA-Viren kommen Polymerasen zum Einsatz, die vergleichsweise viele Fehler produzieren. Dabei entstehen Mutationen, die es Viren ermöglichen, auch neue Wirte zu infizieren.

 

Fieber mit hoher Letalität

 

Entwicklungsgeschichtlich deutet viel darauf hin, dass beispielsweise die Erreger des Ebola- und Marburg-Fiebers noch relativ jung und kaum an den menschlichen Organismus angepasst sind. Aus der Sicht des Virus ist das nachteilig: Eine hohe Mortalität des Wirtsorganismus innerhalb von kurzer Zeit schadet der eigenen Verbreitung. Erkrankungen mit hoher Sterberate beschränken sich daher auf kleine Gebiete.

 

Menschen, die sich mit Ebola- oder Marburg-Viren infizieren, haben relativ schlechte Chancen, die Erkrankung zu überleben. 1976 kam es zum ersten Ausbruch der Seuche in Zaire (heute: Demokratische Republik Kongo) und im Sudan. Rund 600 Menschen erkrankten, die Mortalität lag bei bis zu 88 Prozent.




Reservoire und mögliche Überträger gefährlicher Viren sind nicht nur Aedes-Mücken (oben), sondern auch Flughunde, Mäuse und Affen.

Fotos (von oben): CDC, Fotolia/Jan-Dirk, CDC, G. Gensthaler


Als Reservoire gelten Flughunde, das sind zoologisch eng mit Fledermäusen verwandte Tiere. Sie werden als »Bushmeat« auf regionalen Märkten verkauft. Flughunde gehören auch zur Beute mancher Affen, die von Menschen verspeist werden. Das könnte erklären, warum in Zentralafrika ohne ersichtlichen Grund immer wieder Infektionen endemisch aufflammen.

 

Laut WHO sterben je nach Serogruppe bis zu 91 Prozent aller Patienten, größtenteils Einheimische. Offizielle Statistiken berichten von bis zu 425 Erkrankungsfällen pro Jahr.

 

Touristen infizieren sich nur selten. Ein Fall machte Mitte 2008 Schlagzeilen. Damals erkrankte eine Niederländerin am eng verwandten Marburg-Virus; möglicherweise hatte sie in Uganda Kontakt zu Flughunden. Dieses Virus wurde 1967 erstmals beschrieben. In der mittelhessischen Stadt Marburg starben mehrere Menschen, als sie im Labor mit importierten Primaten arbeiteten.



Zum letzten großen Marburg-Virus-Ausbruch kam es von 2004 bis 2005 in Angola. Damals erkrankten 252 Menschen, die Mortalität lag bei rund 90 Prozent. Epidemiologen des US-amerikanischen Center of Disease Control (CDC) nahmen als Grund für das relativ lang anhaltende Krankheitsgeschehen die traditionellen Bestattungsriten mit engem Kontakt zu den Toten an. Auch weigerten sich viele Familien, Erkrankte in Quarantäne zu geben.

 

Hämorrhagische Fieber mit geringer Letalität

 

Andere Auslöser viral-hämorrhagischer Fieber haben eine vergleichsweise geringe Letalität. Je nach Spezies, Serotyp und intensivmedizinischer Betreuung sterben ein bis zehn Prozent der Infizierten. Hier ist vor allem das Dengue-Fieber zu nennen. Epidemien wurden erstmals Mitte des 17. Jahrhunderts detailliert beschrieben. Heute erkranken jährlich bis zu 100 Millionen Menschen, und 20 000 sterben an schweren hämorrhagischen Symptomen.



Behörden haben in den betroffenen Ländern die Strategie entwickelt, Vektoren zu dezimieren. Aufgrund verschiedener Infektionskreisläufe, an denen außer Menschen (urbaner Zyklus) auch diverse Säugetiere beteiligt sein können (Savannen- beziehungsweise Waldzyklus), gilt die Ausrottung bestimmter Mückenarten als nahezu unmöglich. Stattdessen versucht man, stehende Gewässer wie Tümpel und Pfützen trockenzulegen und setzt Fische oder Ruderfußkrebse ein, um Mückenlarven zu dezimieren.

 

Da genetisch stark unterschiedliche Serotypen in Umlauf sind, verleiht ein überstandenes Leiden keineswegs Immunität gegen andere Varianten. Vielmehr verschlimmert es neuerliche Infektion sogar durch Kreuzreaktionen. Komplexe aus Viren und Antikörpern werden von Fresszellen aufgenommen und verteilen ihre pathogene Fracht weiter im Organismus.



Besonders häufig kommt in westafrikanischen Ländern das Lassa-Fieber vor. Als Überträger haben Wissenschaftler die Natal-Vielzitzenmaus identifiziert. Das Nagetier verbreitet die Viren über Kot und Urin. WHO-Forscher schätzen, dass es 300 000 bis 500 000 Erkrankungsfälle pro Jahr gibt, von denen viele subklinisch verlaufen. Etwa 5000 Menschen sterben jedoch an der Infektion. Aufgrund schlechter hygienischer Verhältnisse sind Kliniken in diesen Ländern kritisch: Über Sekrete oder Tröpfchen­infektionen stecken sich Pflegekräfte an, so etwa bei den ersten dokumentierten Fällen 1969.

 

Im Gegensatz zur Normalbevölkerung sind Schwangere besonders gefährdet, da Lassa-Viren mit hoher Affinität an die Plazenta binden. Bis zu 50 Prozent der Frauen sterben an der Infektion, und vielfach kommt es zu Fehlgeburten. Ärzte raten daher zum Abbruch der Schwangerschaft. Damit verbessert sich die Prognose der Frau deutlich.

 

Seit Anfang 2012 wird das Krim-Kongo-Fieber in der Türkei und in Griechenland zum Problem. Schon 2006 häuften sich in der Schwarzmeerregion die Erkrankungsfälle, Mitte 2008 war auch das Urlaubsgebiet rund um Antalya betroffen. Als Vektoren fungieren Hyalomma-Zecken, die sich bei Schafen oder Ziegen infizieren und ihre virale Last an Menschen weitergeben. Auch über Bisse infizierter Nutztiere, deren Speichel und Kot sowie über rohes Fleisch gelangen Krim-Kongo-Fieber-Viren in den Organismus. Nur jede fünfte Erkrankung geht mit hämorrhagischen Symptomen einher. Laut Statistik sterben zwischen 2 und 50 Prozent der Patienten, wobei die Mortalität stark vom Genotyp des Virus und von der medizinischen Versorgung abhängt. Der erste Nachweis gelang 1956 bei Blutproben aus dem damaligen Belgisch-Kongo. Jahre zuvor beschrieben Ärzte ähnliche Symptome bei Bewohnern der ukrainischen Halb­insel Krim.


Gelbfieber: Forschung für Soldaten

Hinter neuen Impfstoffen steckt nicht immer die medizinisch-pharmazeutische Wissenschaft als treibende Kraft. Gelbfieber galt im 19. Jahrhundert als weltweit schlimmste Infektionserkrankung. Bei einer Invasion der US-Streitkräfte auf Kuba in den 1890er-Jahren starben durch das Virus 13 Mal mehr Soldaten als durch Kampfhandlungen. Bald darauf identifizierte der Mikrobiologe Walter Reed (1851 bis 1902) Gelbfiebermücken als Vektoren. Nur durch Maßnahmen zur Exposi­tionsprophylaxe konnte der strategisch wichtige Panamakanal gebaut werden. Schließlich entwickelte der Biologe Max Theiler (1899 bis 1972) einen Lebendimpfstoff.

 

Das grundlegende Problem ist auch nach Jahrzehnten gleich geblieben: Da bei seltenen Viruserkrankungen und/oder finanziell schwachen Märkten kein großer Absatz zu erwarten ist, hat die Industrie eher wenig Interesse, Geld in entsprechende Projekte zu stecken. Heute forschen vor allem Angehörige der Streitkräfte. Ihr Ziel ist es, Soldaten bei Auslandseinsätzen besser zu schützen. Hier ist vor allem das United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) zu nennen.

 

Der Gelbfieber-Impfstoff 17D aus dem Jahr 1937 wird, obwohl eigentlich nicht mehr zeitgemäß, in kaum veränderter Form bis heute eingesetzt. Trotz kostenloser Impfprogramme in den betroffenen Ländern ist die Vakzine wegen ihrer Nebenwirkungen recht unpopulär. Laut WHO-Statistik erkranken nach wie vor bis zu 200 000 Menschen pro Jahr; die Mortalität liegt bei knapp 15 Prozent. Kommt es ohne Impfschutz zu einer Infektion, zeigen die Patienten typische Symptome hämorrhagischer Fieber. Vor allem kann die Leber in Mitleidenschaft gezogen werden, was der Erkrankung ihren Namen gab.


In Südwestdeutschland erkranken zurzeit zahlreiche Menschen an Infektionen mit Hantaviren. Von Oktober 2011 bis April 2012 wurden bundesweit 852 Fälle registriert. Als Vektoren kommen Rötel- oder Waldwühlmäuse infrage; in ihrem Kot fanden Wissenschaftler dieses Pathogen. Während viele Patienten von einer Infektion gar nichts bemerken, kommt es in Einzelfällen zu grippeähnlichen Symptomen sowie zu einer temporären Niereninsuffizienz bis zur Dialysepflicht. Seltener sind kardiopulmonale Symptome, zum Beispiel Lungenödeme oder Myokarditis; daran sterben bis zu 50 Prozent der Betroffenen. Dahinter stecken Viren, die am Hantan-Fluss, heute Südkorea, in den 1950er-Jahren mehr als 3000 Soldaten erkranken ließen.

 

Ausgehend vom West-Nil-Delta hat ab 1937 das West-Nil-Virus nahezu alle Länder der Erde erreicht. Mücken können den Erreger von Reservoirwirten, meist Vögeln, auf Menschen übertragen. Über 80 Prozent der Infizierten bleiben beschwerdefrei. Die Viren können jedoch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und zu einer Meningitis oder Enzephalitis führen, was jedoch bei weniger als einem von 100 Patienten zu beobachten ist.

 

Begrenzte Therapiemöglichkeiten

 

Bislang gibt es keine kausalen Therapien für hämorrhagisch-virale Fieber. Die Infizierten werden nur symptomatisch behandelt. Versuchsweise erhielten Patienten mit verschiedenen Bunya- und Arenaviridae intravenös das Virustatikum Ribavirin, was viele Symptome besserte. Immunglobuline oder Alpha-Interferone zeigten ebenfalls Erfolge in experimentellen Therapieprotokollen. Speziell bei der West-Nil-Enzephalitis half Plerixafor (off label). Der Arzneistoff ist eigentlich zur Gewinnung von Stammzellen vor entsprechenden Transplantationen gedacht.

 

Polysaccharide wie COAM (chlorite-oxidized oxyamylose) helfen zumindest im Tierexperiment. COAM induziert die Bildung von Neutrophilen und Makrophagen und lockt diese an den Ort der Entzündung, um gegen Viren anzukämpfen. Erste Versuche mit Mengoviren bei Mäusen verliefen erfolgreich. Mehr als 90 Prozent der Versuchstiere überlebten, während die Letalität unbehandelt bei 100 Prozent liegt. Jetzt wollen die Forscher testen, ob COAM auch bei Infektionen mit Ebola-, Lassa- oder Marburg-Viren einen Effekt zeigt.

 

Aus der Forschung kommt die RNA-Interferenz. Darunter versteht man eine Technik, um im Labor Gene von Säugetieren »stumm« zu schalten. Das funktioniert auch bei Viren: Extern zugeführte, kurze Ribonukleinsäuren binden gezielt an virale RNA-Sequenzen. Der neue künstliche Komplex ist nicht mehr in der Lage, Informationen zur Herstellung viraler Proteine zu geben. Fehlen essenzielle Eiweiße, können infizierte Wirtszellen keine funktionsfähigen Viren mehr herstellen, und die Infektion kommt zum Erliegen. Trotz einiger Rückschläge laufen mehrere vielversprechende Untersuchungen. Chemische Nukleinsäure-Analoga wie AVI-6002 und AVI-6003 zur Behandlung von Ebola- und Marburg-Virus-Infektionen sind seit Mai 2011 in einer Phase I-Studie, nachdem die Moleküle präklinisch bei Primaten zu einer reproduzierbar hohen Überlebensrate geführt hatten.

 

Neue Strategien für Impfstoffe

 

Um Menschen in Entwicklungsländern zu schützen, wäre eine Immunisierung Mittel der Wahl. Momentan gibt es nur einen Impfstoff gegen Gelbfieber-Viren (Kasten). Beim Dengue-Fieber sind die Arbeiten sehr weit fortgeschritten; die Firma Sanofi Pasteur MSD rechnet mit einer Zulassung in etwa drei Jahren. Andere Impfstoffe befinden sich in frühen Phasen der Entwicklung.

 

Aufgrund der hohen Letalität wäre ein Schutz vor Ebola- und Marburg-Viren besonders wichtig. Bei Makaken gelang das mit folgender Strategie: Im Labor wurden Gene für Oberflächenproteine von Ebola- oder Marburg-Viren in das Erbgut von Adenoviren oder Vesicular stomatitis Indiana-Viren eingebracht. Werden die manipulierten Viren in den Affenkörper eingeschleust, entstehen virale Proteine, die zu einer Immunantwort führen. Verschiedene Affenarten wurden mit den transgenen Virus-Impfstoffen innerhalb von 28 Tagen widerstandsfähig gegen Infektionen. Nach weiteren Erfolgen in frühen klinischen Studien bei freiwilligen Probanden sind größere Studien geplant.

 

Frühwarnsysteme aus der Forschung

 

Trotz aller Bemühungen verfolgen Forscher momentan nur eine Strategie. Treten neue Erkrankungen auf, versuchen sie, darauf mit Arzneistoffen oder Vakzinen zu reagieren.

 

Laut Professor Nathan D. Wolfe, Direktor der US-amerikanischen Global Viral Forecasting Initiative (GVFI), sei die Zeit reif für einen Paradigmenwechsel. Zusammen mit seinem Team hat er in Zentralafrika sowie Südostasien Feldlabors aufgebaut. Vor Ort untersucht er Menschen, die intensiven Kontakt zu Tieren haben. Dazu gehören beispielsweise Jäger und Metzger. Lassen sich in deren Blut bislang unbekannte Viren nachweisen, ist ein Wirtswechsel nicht auszuschließen. Laut Wolfe muss man bereits dann beginnen, das Virus genau zu untersuchen – und nicht erst bei Krankheitsfällen.

 

In Deutschland entsteht zurzeit ein anderes Frühwarnsystem. Das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin und das Senckenberg Deutsche Entomologische Institut erstellen eine bundesweite Mückenkarte. Hier geht es im ersten Schritt um taxonomische Analysen zur Identifizierung neuer Vektoren. Anschließend sollen diese auf potenzielle Viren untersucht werden. /


Literatur

Dias, J. M., et al., A shared structural solution for neutralizing ebolaviruses. Nat. Struct. Mol. Biol. 18 (12) (2011) 1424-1427.
Falzarano, D., et al., Progress in filovirus vaccine development: evaluating the potential for clinical use. Expert Rev. Vaccines 10 (1) (2011) 63-77.
Gowen, B. B., et al., Progress in the experimental therapy of severe arenaviral infections. Future Microbiol. 6 (12) (2011) 1429-1441.
Heinze, T., et al., Protein-like oligomerization of carbohydrates. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 50 (37) (2011) 8602-8604.
Ledgerwood, J. E., et al., A replication defective recombinant Ad5 vaccine expressing Ebola virus GP is safe and immunogenic in healthy adults. Vaccine 29 (2) (2010) 304-313.
Li, S., et al., Myeloid cells are tunable by a poly­anionic polysaccharide derivative and co-determine host rescue from lethal virus infection. J. Leukoc. Biol. 88 (5) (2010) 1017-1029. Epub 13. 8. 2010.
Phoolcharoen, W., et al., A nonreplicating sub­unit vaccine protects mice against lethal Ebola virus challenge. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108 (51) (2011) 20695-20700.
Warren, T. K., et al., Advanced antisense therapies for postexposure protection against le­thal filovirus infections. Nat. Med. 16 (9) (2010) 991-994.

Der Autor

Michael van den Heuvel studierte an der Universität München Chemie mit den Schwerpunkten pharmazeutische und organische Chemie und schloss sein Studium mit dem Diplom ab. Nach einer journalistischen Ausbildung beim Klett-Verlag arbeitet er als Wissenschaftsjournalist in den Bereichen Pharmazie und Medizin.

 

Michael van den Heuvel, Neuherbergstraße 48, 80937 München, E-Mail: pharmajournalist@yahoo.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 28/2012

 

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