Pulverinhalatoren und Dosieraerosole richtig anwenden |
 | 07.06.2004 00:00 Uhr |
Beratung in der Apotheke
Pulverinhalatoren und Dosieraerosole gehören seit Jahrzehnten zum alltäglichen Arzneimittelsortiment jeder Apotheke. Seit den ersten Dosieraerosolen in den 50er-Jahren des letzten Jahrhunderts und der Einführung des ersten Pulverinhalators 1971 haben sich zahlreiche Neu- und Weiterentwicklungen etabliert. Auf Grund der großen Präparate- und Apparatevielfalt sind eine fachkundige Beratung und Betreuung der Patienten schwieriger geworden und setzen eine ständige Fortbildung der Apotheker voraus.
Dieser Artikel gibt einen Überblick über die auf dem deutschen Markt befindlichen Applikationshilfen und legt einen besonderen Schwerpunkt auf neue Entwicklungen bei Dosieraerosolen und Pulverinhalatoren. Elektrisch betriebene Apparate zur Vernebelung von Arzneistofflösungen werden hier wegen des Umfangs und der Komplexität des Gebiets nicht besprochen.
Disperse Systeme zur Inhalation
Disperse, das heißt fein verteilte Systeme bestehen stets aus mindestens zwei miteinander nicht mischbaren Phasen. Bei den zur Inhalation verwendeten Systemen handelt es sich um eine flüssige oder feste Phase, die in einer Gasphase feinst verteilt vorliegt, wobei die Dispergierung der Teilchen erst während der Anwendung des Inhalators erfolgt. Aerosole zur inhalativen Anwendung sollten ein Teilchen- oder Tröpfchengrößenspektrum von 0,5 bis 6 µm, idealerweise von 2 bis 3 µm, aufweisen. Kleinere Tröpfchen und Partikel werden wieder ausgeatmet, während größere nicht bis in die Alveolen der Lunge, den Hauptresorptionsort, gelangen können.
Die Atemtechnik spielt eine wichtige Rolle. Aus stabilen Aerosolen mit Teilchengrößen unter 1 µm kann die Abscheidung durch sehr langsames und tiefes Atmen sowie Anhalten der Atmung verbessert werden. Heftiges Atmen begünstigt hingegen die Abscheidung von Teilchen über 0,5 µm im Nasen-Rachen-Raum (1). Crompton publizierte bereits 1982 Ergebnisse einer Studie, wonach Koordinationsfehler zwischen Einatmen und Auslösen des Dosieraerosols bei mehr als 50 Prozent aller Anwendungen auftraten (2). Alle Schritte bei der Anwendung von Treibgasaerosolen und Pulverinhalatoren sollte der Apotheker dem Patienten bei der Erstverordnung erklären und demonstrieren. Dazu gehören bei den Treibgasaerosolen:
Das Schütteln eines Dosieraerosols vor der Anwendung ist bei Suspensionssprays besonders wichtig, um Fehldosierung infolge von Sedimentation der Wirkstoffpartikel zu vermeiden.
Die Anwendung von Pulverinhalatoren beginnt mit dem Laden der Dosis, die je nach Gerätetyp unterschiedlich erfolgt. Befindet sich der Arzneistoff in einer Kapsel oder einem Blister, legt der Patient diese beziehungsweise diesen in das Gerät ein. Beim Öffnen des Geräts wird die Kapsel beziehungsweise der Blister angestochen. Anders beim Diskus: Beim Öffnen des Geräts wird eine Dosis aus dem Blisterstreifen, der bereits im Applikator liegt, in den Inhalationskanal gefördert. Die folgenden Schritte sind unabhängig vom Gerätetyp:
Ein Aerosol liegt vor, wenn bei der Anwendung eines Inhalators Flüssigkeitströpfchen fein in einer Gasphase verteilt werden. Ein feines Pulver in einer Gasphase wird hingegen als Staub bezeichnet. Die Aerosolbildung aus Lösungen erfolgt überwiegend mit elektrischen Verneblern, zum Beispiel Pari-Boy. Nur der seit Januar auf dem deutschen Markt erhältliche Respimat® ist ein rein mechanisch arbeitender Inhalator, der eine Arzneistofflösung vernebelt und dabei ein Aerosol erzeugt. Mit Hilfe eines Pulverinhalators wird eine feste Phase – reiner Arzneistoff oder eine Arzneistoff-Hilfsstoff-Mischung – in einer Gasphase, der Atemluft des Patienten, dispergiert.
Treibgasbetriebene Dosieraerosole nehmen in dieser Systematik eine Zwischenstellung ein. Aus einem Lösungsaerosol (Zweiphasenaerosol mit Gasphase und flüssiger Phase des Treibmittels, in der der Arzneistoff und eventuelle Co-Solventien gelöst sind) werden Flüssigkeitströpfchen vernebelt, aus denen das leicht flüchtige Treibmittel rasch verdampft. Zurück bleiben feste, feinst verteilte Partikel, die mit der Atemluft eingesogen werden. Die Größe der entstehenden Teilchen hängt vom Dampfdruck des verwendeten Treibgases und vom Düsendesign ab. Je kleiner der Bohrungsdurchmesser des verwendeten Sprühkopfes, desto kleiner werden die erzeugten Tröpfchen. Die untere Grenze für die Bohrung liegt bei 0,3 mm, da eine kleinere Düse leicht verstopfen kann.
Treibgasbetriebene Dosieraerosole zur Applikation einer Suspension des Arzneistoffs im Treibmittel (Dreiphasenaerosol, bestehend aus Gasphase, verflüssigtem Treibgas und darin suspendiertem Arzneistoff) erzeugen fein verteilte, feste Wirkstoffpartikel, da auch in diesem Fall das Treibmittel schlagartig verdampft. Die Teilchengrößenverteilung der suspendierten Wirkstoffpartikel übt hier einen zusätzlichen Einfluss auf die Größe der entstehenden Aerosolpartikel aus (3).
Vernebelung einer Lösung
Anfang des Jahres 2004 führte die Firma Boehringer Ingelheim einen neuen Inhalatortyp, den Respimat Soft Inhaler, auf dem deutschen Markt ein. Dies ist ein mechanisch arbeitender Inhalator zur Applikation einer Arzneistofflösung. Die Wirkstofflösung befindet sich in einer austauschbaren Kartusche.
Bei der Anwendung wird eine im Inneren des Geräts befindliche Feder durch Drehen des Gehäuseunterteils um 180 Grad gespannt. Dabei baut sich ein Druck von etwa 250 bar in der Pumpe auf, und die Arzneistofflösung wird über ein Kapillarrohr in die Dosierkammer gepresst. Beim Betätigen des Auslöseknopfs wird die Feder schlagartig entspannt und die Lösung durch eine neuartige Düse gepresst, die aus einem Glas-Metall-Block besteht. In die Oberfläche des Metalls sind feine Haarkanäle eingeätzt, durch die die Lösung zum Düsenausgang strömt. Dieser besteht aus zwei kleinen Öffnungen (etwa 12 x 6 µm groß). Beim Auslösen des Sprühprozesses prallen zwei sich kreuzende Flüssigkeitsstrahlen mit hoher Geschwindigkeit aufeinander, wobei ein Aerosol entsteht, bei dem mehr als 70 Prozent der Tröpfchen kleiner als 5,8 µm sind (4).
Der Respimat hat gegenüber einem herkömmlichen Treibgasdosieraerosol zahlreiche Vorteile. Die Sprühzeit liegt bei etwa 1,5 Sekunden, was einer etwa zehnfach längeren Applikationszeit entspricht. Dadurch wird die Koordination zwischen Auslösen des Sprühstoßes und Einatmen wesentlich erleichtert. Die erreichbare Lungendeposition von rund 39 Prozent der inhalierten Wirkstoffdosis ist rund doppelt so hoch wie bei vielen Treibgasaerosolen. Aber es gibt auch einige Nachteile. So muss der Arzneistoff in Wasser oder einer Ethanol-Wasser-Mischung ausreichend gut löslich sein, da das Gerät ausschließlich Lösungen vernebeln kann und pro Sprühstoß nur ein Volumen von 12 bis 14 µl freigesetzt wird. Die Verwendung schwerlöslicher Substanzen ist dadurch stark eingeschränkt oder sogar ausgeschlossen.
Treibgasbetriebene Dosieraerosole
Die treibgasbetriebenen Dosieraerosole stellen die größte Gruppe der Arzneimittel zur Inhalation dar. Sie bestehen aus einer druckfesten Aluminiumdose mit Dosierventil und einer Dosenhalterung aus Kunststoff mit verschließbarem Deckel (5). Die mit dem Ventilrohr in der Halterung steckende Dose enthält das druckverflüssigte Treibgasgemisch, in dem der Wirkstoff gelöst oder suspendiert vorliegt.
Als Treibmittel kommen zurzeit die Fluorkohlenwasserstoffe (HFKW) Norfluran (Tetrafluorethan) und Apafluran (Heptafluorpropan) zum Einsatz. In einigen „Altpräparaten“, die auf Grund von Ausnahmegenehmigungen noch im Verkehr sind, kommen auch Ozon-schädigende fluorierte Chlorkohlenwasserstoffe (FCKW) als Treibgase zum Einsatz (Beispiele: Serevent® Dosieraerosol, zahlreiche DNCG- und Nedocromil-haltigen Präparate). Norfluran und Apafluran besitzen für fast alle Arzneistoffe ein sehr schlechtes Lösungsvermögen, so dass man bei Lösungsaerosolen den Einsatz von Co-Solventien nicht umgehen kann. Als löslichkeitsverbessernder Hilfsstoff für Corticosteroide wird Ethanol in einer Konzentration von etwa 8 Prozent zugesetzt. Ferner enthalten die meisten Präparate, in denen der Wirkstoff suspendiert vorliegt, gelöste Hilfsstoffe wie Sorbitantrioleat, Ölsäure oder Lecithin, die als Suspensionsstabilisatoren und Ventilschmiermittel fungieren (5).
Die Entwicklung von Lösungsdosieraerosolen mit den Treibmitteln Norfluran und Apafluran veränderte auch das Teilchengrößenspektrum der Aerosole. In einem HFKW-Lösungsspray sind die Partikelgrößen im Vergleich zu einem FCKW-Suspensionsspray zu kleinen Tröpfchendurchmessern (2,2 bis 1,1 µm) verschoben und führen so im Mund-Rachen-Raum zu einer etwa 50 Prozent niedrigeren Wirkstoffabscheidung – was sehr erwünscht ist (6).
Eine Weiterentwicklung der Lösungsdosieraerosole ist die Modulite-Technologie. Dieses System ist zurzeit für die Arzneistoffe Beclomethasondipropionat (zum Beispiel Sanasthmax® FCKW-frei, Becloturmant® HFA) und Budesonid (zum Beispiel Budiair® 0,2 mg) verfügbar (7). Durch den Zusatz von Glycerol als schwerflüchtige, flüssige Komponente zu einer Lösung des Arzneistoffs in Norfluran und Ethanol sowie durch ein neues Düsendesign wurde ein Dosieraerosol entwickelt, dessen mittlere Partikelgröße bei etwa 3 µm liegt. Gleichzeitig konnte die Applikationszeit auf rund 1,1 s gesteigert werden (8). Ein klassisches Dosieraerosol setzt die Dosis in circa 0,2 ms frei und erzeugt einen höheren Anteil an Partikeln im Bereich von 0,8 bis 1,2 µm, die sich nur schwer in der Lunge abscheiden können.
Auf der apparativen Seite können die Druckgasinhalatoren in zwei Gruppen eingeteilt werden: die klassischen und die atemzugausgelösten Dosieraerosole. Das klassische Dosieraerosol muss bei der Anwendung immer so gehalten werden, dass das Mundstück nach unten zeigt. Der Patient drückt die Dose in die Halterung und betätigt damit das Ventil. Die Dosierkammer öffnet sich, und ein definiertes Volumen der Suspension oder Lösung wird freigesetzt. Das verflüssigte Treibmittel expandiert und dispergiert eine Wirkstoffsuspension zu einem Pulveraerosol und eine Wirkstofflösung zu einem Lösungsaerosol. Beim klassischen Dosieraerosol muss der Patient das Einatmen und Auslösen des Sprühstoßes koordinieren. Dies stellt für viele Patienten ein Problem dar und muss deshalb geübt werden.
Zur Vermeidung von Koordinationsproblemen wurden die atemzuggesteuerten Dosieraerosole entwickelt. Derzeit gibt es zwei Systeme, die eine atemsynchrone Freigabe gewährleisten: der Autohaler und das Easybreathe-System.
Bei den atemzugausgelösten Inhalationssystemen muss der Patient ein Atemvolumen von mehr als 20 l/min (Easybreathe-System, Herstellerangabe) beziehungsweise 30 l/min (Autohaler) haben, um den Widerstand des Freigabemechanismus zu überwinden und damit die Dosis freizusetzen.
Neuartige Pulverinhalatoren
Die zahlreichen Nachteile der klassischen Dosieraerosole, zum Beispiel häufige Koordinationsfehler bei der Anwendung, Kältereiz bei der Applikation, Ozon schädigende Wirkung der FCKW-Treibmittel (8) und die geringe applizierbare Dosis von maximal 1 mg pro Sprühstoß, führten 1971 zur Einführung des ersten Pulverinhalators, dem Spinhaler. Mittlerweile steht eine Vielzahl verschiedener Systeme (Dry Powder Inhaler; DPI) zur Verfügung. Dabei werden zahlreiche Strategien in der Applikation und Aufbewahrung der Pulver im Gerät (einzeldosiert oder Reservoir, Einmal- oder Mehrfachverwendung) umgesetzt.
Bei allen Pulverinhalatoren muss das zu inhalierende Pulver durch den Inspirationsluftstrom des Patienten in ein Aerosol überführt werden. Die Koordination zwischen Auslösen und Einatmen entfällt. Es ergibt sich jedoch ein weiterer wichtiger Aspekt: Für die Therapie mit einem Pulverinhalator ist ein Atemvolumenstrom von mindestens 30 l/min erforderlich, um das Pulver optimal zu dispergieren (5). Während erwachsene Personen diesen Wert auch noch bei mittelschweren Asthmaanfällen erreichen, bekommen Kleinkinder und Säuglinge sowie Personen mit stark eingeschränkter Lungenfunktion dabei Probleme. Kinder sind üblicherweise erst ab dem 5. Lebensjahr in der Lage, eine ausreichende Atemstromstärke aufzubauen.
Der mikronisierte Wirkstoff befindet sich bauartabhängig in Einzeldosisbehältnissen (Kapsel, Blister) oder in einem Reservoir (Pulvercontainer oder Ringtablette). In den meisten Fällen ist der mikronisierte Wirkstoff an einen inerten Träger gebunden (a-Lactose-Monohydrat oder Glucose), von dem er während des Inhalationsprozesses wieder separiert wird. Weitaus seltener und auf einen Inhalatortyp beschränkt ist die Verwendung von Softpellets, die nur aus mikronisiertem Wirkstoff bestehen (zum Beispiel Aerodur® Turbohaler). Auch bei dieser Formulierung muss das große Agglomerat aus Wirkstoffpartikeln im Inspirationsstrom desaggregiert werden, um alveolengängige Partikelgrößenfraktionen zu erhalten. Neue, kürzlich eingeführte Inhalator-Typen sollen hier genauer vorgestellt werden.
Zur Dosierung einer Pulverdosis drückt der Patient auf die Auslösetaste, woraufhin ein deutliches Doppelklicken zu hören ist. Dabei wird zunächst der Patrone, die in eine horizontal bewegliche Matrize mündet, ein mechanischer Stoß versetzt, um die Matrize vollständig zu füllen. Mit dem zweiten Klick wird die Matrize über eine Dosiermulde geschoben, in die das Pulver frei hineinfließt. Der Pulvervorrat wird in dieser Zeit durch den hinteren Teil der Matrize verschlossen und ein weiteres Ausfließen des Pulvers verhindert. Das Pulver wird in den Inhalationskanal, der zur Zyklon-Dispergierkammer führt, entleert. Am Inhalator signalisiert ein grünes Fenster, dass das Gerät zur Anwendung bereit steht. Während der Inhalation muss der Patient so lange einatmen, bis er ein mechanisches Klicken hört und die Anzeige im Kontrollfenster wieder auf ihre ursprüngliche Farbe zurückwechselt (Blau bei Salbutamolsulfat, Rot bei Budesonid). Während des gesamten Vorgangs (Beladung der Matrize und Inhalation) muss das Gerät waagerecht gehalten werden, um eine ordnungsgemäße Funktion zu gewährleisten.
Der Umgang mit dem Jethaler unterscheidet sich vom Gebrauch anderer Pulverinhalatoren und Dosieraerosole. Der Apotheker muss die Handhabung dem Patienten bei der Erstverordnung daher erklären. Dies beginnt schon mit der Entnahme aus dem Umkarton. Erfahrungen haben gezeigt, dass viele Patienten versuchen, das Mundstück an der Ringtablette aus der Verpackung zu ziehen, wobei häufig die Tablette zerstört wird. Das Mundstück mit der fest integrierten Ringtablette wird zuerst auf die Antriebseinheit aufgesetzt. Dabei ist darauf zu achten, dass die Tablette nicht beschädigt wird. Um den Jethaler in Betrieb zu nehmen, wird der Deckel von der transparenten Schutzhülle des Mundstücks abgenommen. Dann wird die Schutzhülle mit dem darin befindlichen Mundstück auf den Pulvergenerator aufgesteckt, bis sie einrastet. Um die Dosis von der Ringtablette abzuschaben, muss zunächst die Feder der Fräse gespannt werden. Dazu wird das Unterteil des Jethalers um 180 Grad in Pfeilrichtung nach rechts gedreht, bis ein knackendes Geräusch zu hören ist. Vor der Inhalation sollte der Patient tief ausatmen und mit seinen Lippen das Mundstück fest umschließen. Dann atmet er langsam und gleichmäßig ein und drückt gleichzeitig den Auslöseknopf. Die Feder im Jethaler entspannt sich und treibt dadurch die Fräse an, die etwa eine Sekunde lang eine definierte Pulvermenge von der Tablettenoberfläche abschabt, die nun inhaliert wird.
Wie bei einem Dosieraerosol ist es beim Jethaler wichtig, den Patienten auf die Koordination zwischen Auslösen und Einatmen hinzuweisen. Bei nicht korrekter Inhalation rieselt das Pulver aus den seitlichen Lufteinlassöffnungen des Inhalators heraus.
In den Apparat ist ein Blasebalg integriert, in dem eine definierte Luftmenge komprimiert wird. Um den Aktivinhalator zu laden, wird das Gerät zunächst geschüttelt und die Dosierkammer in der Oberfläche einer Kugel gefüllt (10). Dann öffnet man das fest mit dem Gerät verbundene Mundstück und legt es bis zum Einrasten nach hinten um. Dadurch wird zum einen die Luft im Blasebalg komprimiert und zum anderen die Dosis aus der Dosierkammer in den Inhalationskanal befördert. Dieser ist zum Mundstück hin durch eine Klappe verschlossen, die den Blasebalg mechanisch blockiert und das Entweichen der komprimierten Luft verhindert. Durch den Atemsog des Patienten wird die mechanische Blockade des Blasebalgs überwunden. Die komprimierte Luft kann entweichen und strömt dabei über das Pulver, das mitgerissen und desagglomeriert wird.
Auch bei der Benutzung des Aktivinhalators ist ein Atemvolumenstrom von mindestens 30 l/min erforderlich (11). Die komprimierte Luft erleichtert zwar die Trennung von Arzneistoff und Träger, die Lungendeposition des Budesonids wird jedoch hauptsächlich durch die Inspirationsstärke des Patienten bestimmt. Nach Beendigung der Inhalation wird das Mundstück wieder nach vorn geklappt und verschlossen. Die Kontrolle des Pulvervorrats erfolgt über ein seitlich angebrachtes dreieckiges Fenster und eine Nulllinie.
Moderne Apparate versus Pharmazeutische Betreuung
Die Vielfalt der Geräte zur inhalativen Therapie zwingt den Apotheker als Fachmann für das Arzneimittel, sich mit zahlreichen technischen Details der Inhalatoren auseinander zu setzen, um sich selbst und das pharmazeutische Personal der Apotheke auf dem aktuellen Stand zu halten. Mehr als bei anderen medikamentösen Therapien hängen der Therapieerfolg und die Compliance des Patienten von der richtigen Handhabung eines Hilfsmittels, des Inhalators, ab. Fundierte Kenntnisse der auf dem Markt befindlichen Produkte in Bezug auf die Pharmakologie der Arzneistoffe und die Technik des Inhalators sind Voraussetzung für eine gute Beratung. Diese verbessert nicht nur die Lebensqualität der Asthmapatienten, sondern erzeugt auch eine enge Bindung dieser Patienten an ihre Apotheke.
Literatur
Die Autoren
Ronny Grützmann studierte von 1995 bis 2000 Pharmazie an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald. Nach der Diplomarbeit und Praktikantenzeit in der öffentlichen Apotheke arbeitete er als angestellter Apotheker in der Knieper-Apotheke in Stralsund. Seit März 2002 ist er wissenschaftlicher Angestellter am Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Universität Tübingen und beschäftigt sich im Rahmen seiner Promotion mit ionischen Wechselwirkungen kationischer Polymethacrylat-Überzüge.
Peter Christian Schmidt studierte Pharmazie an der Universität Erlangen-Nürnberg und wurde 1970 an der Universität Hamburg promoviert. Nach langjähriger Tätigkeit als Laborleiter in der pharmazeutischen Industrie wurde er 1981 zum Professor in Marburg ernannt und erhielt 1988 den Ruf auf den Lehrstuhl für pharmazeutische Technologie an der Universität Tübingen. Wissenschaftlich beschäftigt er sich vorwiegend mit festen Arzneiformen, der Optimierung von Tablettenpressen und der Direktkomprimierung, mit der Stabilisierung von Arzneiformen, speziell Phytopharmaka und der Extraktion mit überkritischem Kohlendioxid.
Anschrift der Verfasser:
Ronny Grützmann und Professor Dr. Peter C. Schmidt
Universität Tübingen
Pharmazeutische Technologie
Auf der Morgenstelle 8
72076 Tübingen
ronny.gruetzmann@uni-tuebingen.de
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