HPV-Impfstoffkandidat zur Prävention und Therapie

Humane Papillomaviren (HPV) werden für zahlreiche Krebserkrankungen verantwortlich gemacht, insbesondere für Gebärmutterhalskrebs, der vor allem Frauen in Entwicklungsländern betrifft. Es gibt bereits sechs verschiedene prophylaktische HPV-Impfstoffe, die alle auf L1, dem Haupt-Kapsidprotein der HP-Viren, basieren.

Die Impfstoffe schützen zwar effektiv vor Neuinfektionen, weisen jedoch Einschränkungen auf: Sie wirken nur gegen einige HPV-Risikotypen und müssen konstant gekühlt werden, was Impfkampagnen in ärmeren Regionen der Welt erschwert. Zudem besitzen sie keine therapeutische Wirkung bei bereits bestehenden Infektionen.

Die von Forschenden um Dr. Xueer Zhao am DKFZ in Heidelberg entwickelte Vakzine mit der Bezeichnung cPANHPVAX könnte hier einen Fortschritt darstellen. Der Nanopartikel-Impfstoff basiert nicht auf L1, sondern auf acht verschiedenen L2-Peptiden sowie E7-Onkoantigenen der HPV-Typen 16 und 18. Er ist eine Weiterentwicklung des Impfstoffkandidaten PANHPVAX, der nur L2-Peptide enthält und zurzeit in einer Phase-I-Studie getestet wird. Bei L2 handelt es sich um ein kleines Kapsidprotein, das im Inneren der L1-Pentamere sitzt, die das Genom der Viren umgeben.

Das L2-Protein ist stark konserviert, unterscheidet sich somit wenig zwischen den einzelnen HPV-Typen und kann daher eine breite Immunität bewirken. Um die L2-Bruchstücke besonders immunogen zu machen, sind sie in dem Impfstoff auf einem geeigneten Proteingerüst angebracht, das von dem thermophilen Prokaryonten Pyrococcus furiosus stammt. Ein Pluspunkt dabei: Das Proteingerüst inklusive der Antigene ist hitzestabil, der Impfstoff bedarf also keiner Kühlung.

Um auch eine therapeutische Wirkung bei bestehender HPV-Infektion zu erhalten, integrierten die Forschenden des DKFZ das virale Onkoprotein E7 in den Impfstoff, das in frühen Stadien der HPV-Infektion gebildet wird und eine zelluläre Immunantwort auslöst. Es bietet daher die Möglichkeit, infizierte Zellen anzugreifen. E7 ist eines von zwei Proteinen der HP-Viren, die für die Entartung von befallenen Zellen verantwortlich sind. In HPV-induzierten Tumoren ist es – zusammen mit dem Onkoprotein E6 – immer zu finden und wird konsistent exprimiert.

In präklinischen Studien zeigte cPANHPVAX vielversprechende Ergebnisse, die die Forschenden im Fachjournal »NPJ Vaccines« veröffentlichten (DOI: 10.1038/s41541-024-00914-z). Geimpfte Mäuse entwickelten neutralisierende Antikörper gegen alle krebserregenden HPV-Typen und aktivierten zytotoxische T-Zellen gegen das HPV16-Protein E7. Dies deutet darauf hin, dass der Impfstoff sowohl präventiv als auch therapeutisch wirken könnte.

»Unser Zweifach-Impfstoff birgt großes Potenzial für die klinische Umsetzung als Immuntherapie, die sowohl auf aktive Infektionen als auch auf etablierte HPV-bedingte Malignome abzielt und somit sowohl nicht infizierten als auch infizierten Personen zugutekommt«, schreiben die Forschenden in der Publikation.

Das Team des DKFZ bereitet derzeit die klinische Prüfung des Impfstoffkandidaten vor. »Unser großes Ziel ist es, weltweit die Impfraten gegen HPV zu steigern, vor allen auch in Ländern, die nur über geringe Ressourcen verfügen«, erklärt Seniorautor Professor Dr. Martin Müller in einer Mitteilung des DKFZ. »Unser neuer, hitzestabiler Impfstoff ist günstig zu produzieren, schützt vor allen krebserregenden HPV-Typen und kann durch die Integration von E7 möglicherweise bereits existierende Infektionen neutralisieren.«