Hemmung von p38α in Mikroglia

Die Anhäufung von β-Amyloid (Aβ)  im Gehirn ist ein Kennzeichen der Alzheimer-Erkrankung. Nach bisherigen Erkenntnissen trägt Aβ zur p38-vermittelten Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen bei, die einen neuroinflammatorischen Phänotyp bei der Alzheimer-Krankheit verschlimmern. Dies lässt es plausibel erscheinen, die p38-Signalübertragung im ZNS pharmakologisch zu inhibieren, um den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder gar aufzuhalten. Pharmakologische Inhibitoren von p38, zum Beispiel Neflamapimod, ein Wirkstoff, der selektiv die Alpha-Isoform von p38 hemmt, werden zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit aktiv klinisch untersucht. 

Jetzt legen Forschende in einer Publikation in dem Fachjournal »PLOS ONE« Daten zur p38-Hemmung in einem etablierten Alzheimer-Mausmodell vor. Professorin Dr. Linda Van Eldik und ihr Team vom Sanders-Brown Center on Aging der University of Kentucky in Lexington, Kentucky, schalteten gentechnischdie Produktion von p38 im wichtigsten Immunzelltyp im Gehirn, der Mikroglia, aus.

Sie testeten die Auswirkungen dieser Intervention in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit im Frühstadium, um festzustellen, ob es den Verlauf der Amyloid-Plaque-Bildung verändern würde.

Das Team etablierte zunächst Mausmodelle, die es erlauben p38α mithilfe eines induzierbaren, Mikroglia-spezifischen sogenannten Cre/loxP-Systems sowohl in Wildtyp-Mäusen als auch APP/PS1-AD-Modellmäusen auszuschalten, um Interventionseffekte in beiden Mausstämmen zu vergleichen. Wird den Mäusen Tamoxifen dem Futter beigemischt, wird das System aktiv und entfernt das p38α-Gen aus dem Genom.

APP/PS1-AD-Modellmäuse sind ein gängiges Tiermodell in der Alzheimer-Forschung. Diese Mäuse wurden gentechnisch so verändert, dass sie mutierte Formen des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) und des Presenilin 1 (PS1) exprimieren, die mit der Entwicklung von Amyloid-Plaques im Gehirn, einem der Leit-Biomarker für die Alzheimer-Krankheit, in Verbindung gebracht werden. Dieses APP/PS1-Mausmodell wird häufig verwendet, um die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen und potenzielle therapeutische Maßnahmen zu testen.

Die Tiere wurden in verschiedenen Tests, zum Beispiel dem Open-Field( OF-) und dem Radialarm-Wasserlabyrinth-Test (RAWM), auf ihre Verhaltensleistung hin untersucht.

Obwohl AD-Mäuse während des OF-Tests den erwarteten hyperlokomotorischen Phänotyp aufwiesen, unterschied sich die räumliche Gedächtnisleistung zwischen den Wildtyp-Tieren und den Tieren des frühen Alzheimermodells nicht signifikant. Das deutet darauf hin, dass die Forschenden die Tests während einer präklinischen Phase der Krankheit durchführten.