Genetische Mechanismen des Alterns aufgeklärt

Was auf den ersten Blick einfach erscheint, kann sich später als hochkomplex erweisen. Diese Erfahrung machte man auch in der Altersforschung. Als man in den 1990er-Jahren die erstaunliche Beobachtung machte, dass eine Mutation in einem einzelnen Gen von Caenorhabditis elegans in einer Verdoppelung der Lebensdauer dieses Wurms resultierte, war die Euphorie zunächst groß. Das ist allerdings fast 30 Jahre her und in der Zwischenzeit musste man zur Kenntnis nehmen, dass eine mögliche Manipulation des Alterns wohl doch deutlich komplizierter ist als die Beeinflussung eines einzelnen Gens. Eine ganze Reihe von Substanzen mit unterschiedlichen Targets befinden sich derzeit in der Anti-Aging-Pipeline. 

Was Forscher vom Mount Desert Island Biological Laboratory in Salisbury Cove, ME, USA jetzt herausfanden, kompliziert das Regelwerk noch einmal beträchtlich. Aber vielleicht werden die Erkenntnisse gerade deshalb als »Fahrplan für das Screening neuer, spezifischerer Medikamente« kommentiert, die eine gesunde Lebenserwartung verlängern könnten.

Die Forscher Jarod Rollins und Aric Rogers, die die Arbeit mit dem Titel »Dietary Restriction Induces Post-Transcriptional Regulation of Longevity Genes« zusammen mit Kollegen im Fachjournal »Life Science Alliance« publizierten, widmenten sich in erster Linie Phänomenen, die posttranskriptionell ablaufen und die bei der Betrachtung komplexer Regulationsmechanismen oft vernachlässigt werden. Diese sorgen entscheidend mit dafür, dass ein Organismus auch während einer Hungerphase funktionsfähig bleibt.

Hungern ist einer der bekanntesten Trigger für eine Verlängerung der Lebensdauer. Das gilt für alle Lebewesen – auch für den Menschen. Allerdings ist eine Kalorieneinschränkung ohne Mangelernährung (Diatery Restriction, DR) nicht nur schwer einzuhalten, sondern auch mit Nebenwirkungen verbunden. Unter anderem wird das Immunsystem geschwächt und es resultieren Energiedefizite sowie Libidoverlust. Aus diesem Grund sucht man mit Hochdruck nach pharmakologischen Wirkstoffen, die spezifisch mit den adaptiven Programmen in der Zelle interferieren, die aktiviert werden, wenn ein Organismus einem Mangel an Nahrung ausgesetzt ist. Derartige Wirkstoffe werden auch als DR-Mimetika bezeichnet.

Dem Forscherteam gelang es nachzuweisen, dass Hunderte von Genen fast ausschließlich auf der posttranskriptionellen Ebene reguliert werden, also wenn die primäre RNA-Kopie schon geschrieben ist. Hieran sind RNA-Bindungsproteine, Umschreibemechanismen der RNA durch ein sogenanntes RNA-Editieren, Mikro-RNAs (miRNA), alternative Spleißprozesse und ein Nonsense-vermittelter Zerfall durch das Erkennen ansonsten überlesener Stoppcodons in der mRNA als Reaktion auf die Nährstoffbegrenzung beteiligt.

Durch dieses genauere Hinsehen wurden Gene identifiziert, von denen bisher nicht bekannt war, dass sie eine Rolle für die Langlebigkeit spielen. Zudem macht die Arbeit der Forscher deutlich, wie leicht man Regulationsmechanismen übersehen kann, wenn man nur die Transkriptionsebene betrachtet, wie das oft geschieht. Mit der Identifizierung der vielen zusätzlichen Gene, die bei einer DR reguliert werden, bieten sich gleichzeitig auch neue Zielstrukturen für eine pharmakologische Intervention an. Dies wird die Suche nach DR-Mimetika befeuern.

Dass allerdings eine verlängerte Lebensdauer beim Menschen auch mit einer ausgeprägten Transkriptomsignatur assoziiert ist, kann fast erwartet werden. Und tatsächlich gelang es jetzt Wissenschaftlern der Harvard Medical School um Joseph Zullo, dies auch für das Transkriptom der Großhirnrinde des Menschen zu zeigen. Typisch für diese Signatur ist, dass Gene, deren Produkte an der neuronalen Erregung und an synaptischen Funktionen beteiligt sind, herunterreguliert sind.

Um die Zusammenhänge genauer zu verstehen, wählte auch diese Gruppe C. elegans als Modellsystem. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass die neuronale Erregung der Tiere mit dem Alter zunimmt. Eine generelle Erregungshemmung beziehungsweise eine Hemmung der glutamatergen oder cholinergen Neuronen erhöht hingegen die Langlebigkeit. Letztlich wird Langlebigkeit dynamisch durch das exzitatorisch-inhibitorische Gleichgewicht neuronaler Schaltkreise geregelt.

Eine wichtige Rolle bei diesem Regulationsgeschehen scheint der Transkriptionsfaktor REST zu spielen. Dabei handelt es sich um ein Zinkfingerprotein, das als transkriptioneller Repressor fungiert und hauptsächlich in nicht neuronalen Zellen synthetisiert wird. REST bindet an die regulatorische Region von neuronalen Genen und induziert eine Modifikation des Chromatins. Bei Menschen mit einer längeren Lebensdauer ist der Faktor hochreguliert, was in einer Repression der Gene resultiert, deren Produkte die neuronale Erregung kontrollieren. Dazu passt auch, dass Mäuse, die keinen REST-Transkriptionsfaktor exprimieren können, eine erhöhte kortikale Aktivität und eine erhöhte neuronale Erregbarkeit zeigen, wenn sie älter werden.

Diese Effekte lassen sich auch in C. elegans zeigen, wenn die Gene, die REST entsprechen (spr-3 und spr-4), durch Mutationen ihre Funktionsfähigkeit verloren haben. Die Folgen sind eine erhöhte neuronale Erregbarkeit und eine reduzierte Lebensdauer von C. elegans-Mutanten, die eine besonders hohe Lebenserwartung haben. Bei Wildwürmern unterdrückt die Überexpression von spr-4 die Erregung und verlängert die Lebensdauer.

Die Arbeit der Harvard-Gruppe ist deshalb so bemerkenswert, da sie einen Mechanismus zur Lebenszeitkontrolle aufzeigt, der evolutionär hoch konserviert ist. Das macht es möglich, wichtige Erkenntnisse zu dem spannenden Thema Langlebigkeit auch in dem einfachen Wurm C. elegans zu gewinnen.

Je besser die Alterungsprozesse verstanden sind, desto eher lassen sich Wirkstoffe entwickeln, die die Lebensspanne verlängern können. Diese können innovativ sein wie mögliche DR-Mimetika  oder Substanzen, die die REST-Aktivität beeinflussen. Aber auch bereits etablierte Wirkstoffe werden auf ihr Anti-Aging-Potenzial hin untersucht. Welche Ansätze hier verfolgt werden, war Thema auf der pharmazeutischen Fachmesse Expopharm in Düsseldorf.