Genetische Marker können Therapieansprechen vorhersagen

Die Forschenden haben prädiktive Biomarker identifiziert, die zeigen können, wie gut Patienten auf bestimmte Behandlungen ansprechen. Sie haben dafür die spezifischen Behandlungsentscheidungen, die abhängig von den diagnostizierten Genmutationen getroffen wurden, analysiert. Die Analyse wurde für einzelne Gene und für verschiedene Therapiearten (Immuntherapie, Chemotherapie, auf eine Treibermutationen zielende Therapie, Hormontherapie) durchgeführt.

Alle Daten wurden dann verwendet, um Modelle basierend auf maschinellem Lernen zu trainieren. Diese Modelle überprüften die Forschenden dann auf der Basis der Genprofile dahingehend, inwieweit sie beispielsweise korrekt das Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (aNSCLC) prognostizieren können.

Die Forschenden identifizierten insgesamt 95 Gene, deren Mutationen in mindestens einer der 20 betrachteten Krebsarten signifikant mit dem Überleben assoziiert waren, darunter das Gen für den Tumorsuppressor TP53 und die Gene für die Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitoren 2A und 2B (CDKN2A und CDKN2B). Diese Ergebnisse deckten sich mit den Ergebnissen aus älteren Arbeiten.

Letztlich gelang es den Forschenden, 776 Gen-Behandlungs-Interaktionen zu beschreiben, bei denen bestimmten Behandlungen mit einem besseren Überleben verbunden sind. Auch diese Ergebnisse stimmten mit den Ergebnissen der früheren kleineren Studie überein.

Die Studie deckt zahlreiche Wirkmechanismen auf, die durch die gefundenen Gen-Behandlungs-Interaktionen beeinflusst werden, beispielsweise die folgenden:

• NF1-Mutationen sind bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (aNSCLC) mit einem besseren Ansprechen auf eine Immuntherapie assoziiert, was mit ihrer Rolle als negativem Regulator des RAS/MAPK- und PI3K/AKT-mTOR-Signalwegs korreliert. Der Verlust von NF1 führt zur Aktivierung dieser Signalwege.
• KRAS-Mutationen reduzieren die Wirksamkeit von EGFR-Inhibitoren in aNSCLC, was auf eine Umgehung des EGFR-Signalwegs hindeutet.
• Mutationen im PI3K/AKT/mTOR-Signalweg korrelieren mit einer verminderten Wirksamkeit der endokrinen Therapie bei metastasierendem Brustkrebs (mBC) und der Chemotherapie bei metastasierendem Darmkrebs (mCRC). Die Analyse zeigt, dass die Hemmung von PI3K/AKT/mTOR in Kombination mit Immuntherapie bei metastasierendem Nierenkrebs und metastasierenden Melanomen eine positive Wirkung haben kann.
• Defekte in DNA-Reparaturwegen sind mit einer verbesserten Wirkung der Immuntherapie in aNSCLC verbunden, vermutlich durch die Erhöhung der Neoantigenlast infolge der Mikrosatelliteninstabilität (MSI).
• Zudem zeigt sie Analyse an Toll-like Rezeptoren (TLR) eine positive Korrelation von Mutationen der TLR-Signalwege mit einer Immuntherapie und der spezifischen Chemotherapie-Kombination von Carboplatin, Pembrolizumab und Pemetrexed.

Zusammenfassend verdeutlicht die Studie das Potenzial von großen Datenbanken mit klinisch-genomischen Daten zur Identifizierung von Biomarkern und der Verbesserung einer personalisierten Krebsbehandlung. Zudem liefert die Arbeit wichtige Einblicke in komplexe Gen-Behandlungs- und Signalweg-Behandlungs-Interaktionen, die für die Entwicklung neuer Therapien und die Verbesserung der klinischen Entscheidungsfindung genutzt werden können.