Genetische Marker können Therapieansprechen vorhersagen

Krebstherapien werden immer individueller. Ist das Tumorgenom bekannt, kann die Krebsbehandlung mit den mittlerweile verfügbaren, hochspezifischen Therapeutika deutlich zielgerichteter erfolgen. Um prädiktive Biomarker zu identifizieren, die dabei unterstützen, eine geeignete personalisierte Therapieentscheidung zu treffen, analysierten Forschende des Unternehmens Genentech und der Stanford University klinisch-genomische Daten von 78.287 Krebspatienten.

Das Forschungsteam um Professor Dr. Ruishan Liu fand 776 genomische Veränderungen, die bei 20 Krebsarten das Ansprechen auf spezifische Immuntherapien, Chemotherapien oder auf Treibermutationen zielende Therapien beeinflussen könnten. Die Ergebnisse wurden kürzlich im Fachjournal »Nature Communications« publiziert.

Damit erweitern die Forschenden ihre Erkenntnisse aus einer früheren Arbeit aus dem Jahr 2021, in der sie 458 statistisch signifikante Gen-Behandlungs-Interaktionen bei acht gängigen Krebsarten identifizierten – auf Basis einer Kohorte von 40.903 Patienten.

Als Datenquelle der aktuellen Studie diente den Forschenden die »Clinico-Genomic Database« (CGDB), in der genomische Daten von Patienten zusammen mit klinischen Daten abgelegt sind, wodurch ein umfassenderes Bild von Krebspatienten zur Verfügung steht. Etwa 280 US-Krebskliniken speisen die Datenbank mit Patientenakten.

Die genomischen Daten wurden mittels einer speziellen Sequenzierung (Next-Generation Sequencing, NGS) von mehr als 300 krebsrelevanten Genen gewonnen. Der Datensatz umfasst 20 verschiedene Krebsarten, und 84,2 Prozent der Sequenzierungen wurden an Gewebeproben durchgeführt, die vor Beginn der Erstlinientherapie entnommen wurden.

Mithilfe geeigneter statistischer Methoden wurden Zusammenhänge zwischen Genmutationen und dem Gesamtüberleben (OS) ermittelt, unter Berücksichtigung von Störfaktoren wie Alter, Geschlecht, Ethnie oder der Zeit bis zur Diagnose.

Die Forschenden haben prädiktive Biomarker identifiziert, die zeigen können, wie gut Patienten auf bestimmte Behandlungen ansprechen. Sie haben dafür die spezifischen Behandlungsentscheidungen, die abhängig von den diagnostizierten Genmutationen getroffen wurden, analysiert. Die Analyse wurde für einzelne Gene und für verschiedene Therapiearten (Immuntherapie, Chemotherapie, auf eine Treibermutationen zielende Therapie, Hormontherapie) durchgeführt.

Alle Daten wurden dann verwendet, um Modelle basierend auf maschinellem Lernen zu trainieren. Diese Modelle überprüften die Forschenden dann auf der Basis der Genprofile dahingehend, inwieweit sie beispielsweise korrekt das Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (aNSCLC) prognostizieren können.

Die Forschenden identifizierten insgesamt 95 Gene, deren Mutationen in mindestens einer der 20 betrachteten Krebsarten signifikant mit dem Überleben assoziiert waren, darunter das Gen für den Tumorsuppressor TP53 und die Gene für die Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitoren 2A und 2B (CDKN2A und CDKN2B). Diese Ergebnisse deckten sich mit den Ergebnissen aus älteren Arbeiten.

Letztlich gelang es den Forschenden, 776 Gen-Behandlungs-Interaktionen zu beschreiben, bei denen bestimmten Behandlungen mit einem besseren Überleben verbunden sind. Auch diese Ergebnisse stimmten mit den Ergebnissen der früheren kleineren Studie überein.

Die Studie deckt zahlreiche Wirkmechanismen auf, die durch die gefundenen Gen-Behandlungs-Interaktionen beeinflusst werden, beispielsweise die folgenden:

• NF1-Mutationen sind bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (aNSCLC) mit einem besseren Ansprechen auf eine Immuntherapie assoziiert, was mit ihrer Rolle als negativem Regulator des RAS/MAPK- und PI3K/AKT-mTOR-Signalwegs korreliert. Der Verlust von NF1 führt zur Aktivierung dieser Signalwege.
• KRAS-Mutationen reduzieren die Wirksamkeit von EGFR-Inhibitoren in aNSCLC, was auf eine Umgehung des EGFR-Signalwegs hindeutet.
• Mutationen im PI3K/AKT/mTOR-Signalweg korrelieren mit einer verminderten Wirksamkeit der endokrinen Therapie bei metastasierendem Brustkrebs (mBC) und der Chemotherapie bei metastasierendem Darmkrebs (mCRC). Die Analyse zeigt, dass die Hemmung von PI3K/AKT/mTOR in Kombination mit Immuntherapie bei metastasierendem Nierenkrebs und metastasierenden Melanomen eine positive Wirkung haben kann.
• Defekte in DNA-Reparaturwegen sind mit einer verbesserten Wirkung der Immuntherapie in aNSCLC verbunden, vermutlich durch die Erhöhung der Neoantigenlast infolge der Mikrosatelliteninstabilität (MSI).
• Zudem zeigt sie Analyse an Toll-like Rezeptoren (TLR) eine positive Korrelation von Mutationen der TLR-Signalwege mit einer Immuntherapie und der spezifischen Chemotherapie-Kombination von Carboplatin, Pembrolizumab und Pemetrexed.

Zusammenfassend verdeutlicht die Studie das Potenzial von großen Datenbanken mit klinisch-genomischen Daten zur Identifizierung von Biomarkern und der Verbesserung einer personalisierten Krebsbehandlung. Zudem liefert die Arbeit wichtige Einblicke in komplexe Gen-Behandlungs- und Signalweg-Behandlungs-Interaktionen, die für die Entwicklung neuer Therapien und die Verbesserung der klinischen Entscheidungsfindung genutzt werden können.