 |  | Laura Rudolph |
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30.05.2024 15:00 Uhr |
»In Zukunft ist da noch viel, viel mehr zu erwarten«, prognostizierte Professor Dr. Charolotte Kloft mit Blick auf neuartige Methoden der individualisierten Pharmakotherapie. / Foto: PZ/Alois Müller
Das gleiche Arzneimittel kann bei zwei Individuen völlig unterschiedlich stark wirken. Der Grund hierfür liegt in Varianten von Genen, die für wichtige Stoffwechselenzyme codieren, die Arzneistoffe abbauen oder aus einem Prodrug in die aktive Wirkform überführen. Auf die Spur kommen kann man diesen genetischen Polymorphismen mittels einer Genotypisierung. Eine routinemäßige Bestimmung wäre mehr als sinnvoll, wie Kloft in ihrem Vortrag verdeutlichte. Denn dadurch ließen sich Unter- oder Überdosierungen und teils schwerwiegende Nebenwirkungen vermeiden.
Ein prominentes Beispiel für die Bedeutung genetischer Polymorphismen betrifft den Stoffwechsel des Brustkrebsmedikaments Tamoxifen. Das Prodrug wird hauptsächlich durch CYP3A4 zu N-Desmethyl-Tamoxifen und dann durch CYP2D6 in den aktiven Metaboliten 4-Hydroxy-N-Desmethyl-Tamoxifen (Endoxifen) umgewandelt. Frauen mit reduzierter oder fehlender CYP2D6-Aktivität sprechen weniger gut auf Tamoxifen an als solche mit normaler oder gesteigerter Aktivität. Bei reduzierter Wirksamkeit ist das Risiko für ein Therapieversagen und das Fortschreiten des Tumors erhöht, während eine übermäßige Wirkung das Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Allein für CYP2D6 sind mehr als 100 verschiedene Genotypen bekannt.
Wie viele Nebenwirkungen sich durch eine Genotypisierung vermeiden ließen, verdeutlichte Kloft anhand der Ergebnisse der PREPARE-Studie, die vergangenes Jahr im Fachjournal »The Lancet« erschienen ist (DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01841-4). An der Studie nahmen knapp 7000 Menschen teil, die in Krankenhäusern und Apotheken in sieben europäischen Ländern rekrutiert wurden und eine Erstverschreibung eines Arzneistoffs mit genetisch bedingtem Interaktionspotenzial erhalten hatten.
Sie wurden auf zwölf Gene, darunter diejenigen für CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9, getestet. Teilnehmer mit einem Genotyp, der zu Wechselwirkungen führen könnte, erhielten nach den Empfehlungen der Dutch Pharmacogenetics Working Group eine Dosisanpassung oder einen alternativen Wirkstoff. Patienten ohne solche Genotypen erhielten die Standardtherapie. »Die Studie hat gezeigt, welches enorme Potenzial die Genotypisierung und auch die Einbindung der Apotheker hat«, so Kloft. Etwa jeder vierte Studienteilnehmer wies einen relevanten CYP-Polymorphismus auf. Durch die Therapieanpassungen ließen sich 30 Prozent der Nebenwirkungen vermeiden.
