Erstes PROTAC bei Brustkrebs

Am 8. August 2025 gaben die pharmazeutischen Unternehmen Arvinas und Pfizer bekannt, dass sie für den gemeinsam entwickelten Protein-Degrader Vepdegestrant einen Zulassungsantrag bei der US-Arzneimittelagentur FDA eingereicht haben. Dieser Antrag ist insofern bedeutend, als er einen Meilenstein bei der Entwicklung der PROTAC darstellt, die außerhalb von klinischen Studien bisher nicht therapeutisch verfügbar waren.

Vepdegestrant bindet mit einem Molekülteil an den Estrogenrezeptor (ER) und mit einem anderen an die E3-Ligase. Die so induzierte räumliche Nähe zwischen dem ER und der E3-Ligase führt zur Ubiquitinylierung und in der Folge zum gezielten Abbau des Estrogenrezeptor-Proteins durch das zelluläre Proteasom.

Vepdegestrant soll nach der für 2026 erwarteten Zulassung für die Behandlung von Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem (ER⁺/HER2^-) und ESR1-mutiertem Brustkrebs eingesetzt werden, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben. Das ESR1-Gen codiert für den Estrogenrezeptorsubtyp 1 (ERα).

Eine Therapieresistenz, die durch Mutationen im ESR1-Gen hervorgerufen wird, stellt ein zentrales Problem der endokrinen Brustkrebsbehandlung dar. Treten diese Mutationen in der Ligandenbindungsdomäne des ER auf, führt das zu einer ständigen Aktivierung des Rezeptors, selbst wenn kein Estrogenmolekül gebunden ist. Die häufigsten Mutationen sind Y537S und D538G. Darüber hinaus sind weitere Mutationen bekannt, die mit einer erhöhten Metastasierungsrate und einer verstärkten Tumorprogression assoziiert sind.

Grundlage für den aktuellen Zulassungsantrag bildet die Phase-III-Studie VERITAC-2, deren Ergebnisse im »New England Journal of Medicine« veröffentlicht wurden. Darin wurde Vepdegestrant mit dem selektiven Estrogenrezeptor-Downregulator (SERD) Fulvestrant verglichen. Eingeschlossen waren Patientinnen mit fortgeschrittenem ER⁺/HER2^--Brustkrebs, die zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor plus endokriner Therapie behandelt worden waren. Als primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) mit besonderem Fokus auf Patientinnen mit ESR1-Mutationen festgelegt.

In der Subgruppe mit ESR1-Mutationen zeigte sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil von Vepdegestrant gegenüber der Vergleichstherapie (Median-PFS: 5,0 Monate versus 2,1 Monate). In der Gesamtpopulation aller Studienteilnehmerinnen konnte dagegen kein statistisch signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden (3,8 versus 3,6 Monate). Dies zeigt erneut, dass eine individualisierte Tumortherapie eine exakte Genotypisierung des Tumors voraussetzt.