Stoffwechselerkrankung

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Erste Gentherapie für AADC-Mangel

Ein Mangel des Enzyms aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) ist eine sehr seltene Erbkrankheit, die durch Mutationen im AADC-Gen verursacht wird. Die Folge sind Störungen im Neurotransmitter-Stoffwechsel, unter anderem bei der Dopaminsynthese. In den meisten Fällen werden die Symptome bereits im Säuglingsalter beobachtet. Es kommt zu Entwicklungsverzögerungen, schwachem Muskeltonus und fehlender Kontrolle über Bewegungen der Gliedmaßen. Die Betroffenen sind lebenslang pflegebedürftig und versterben zum Teil bereits im Kindesalter.

Mit der Gentherapie Eladocagen exuparvovec (Upstaza® 2,8 × 10¹¹ Vektorgenome/0,5 ml Infusionslösung, PTC Therapeutics International) ist nun erstmals eine zugelassene Behandlung verfügbar. Sie nutzt einen rekombinanten AAV2-Vektor, der eine intakte Version des menschlichen AADC-Gens enthält. Upstaza wird einmalig in eine bestimmte Region des Gehirns, das Putamen, infundiert. Die Gesamtdosis beträgt 1,8 × 10¹¹ Vektorgenome (Vg), die als vier Infusionen von je 0,08 ml (0,45 × 10¹¹ Vg) (zwei pro Putamen) appliziert werden.

Nach der Infusion führt das Produkt zu einer Expression des AADC-Enzyms und einer nachfolgenden Produktion von Dopamin. Somit kommt es zu einer Entwicklung der motorischen Funktion. Die Gentherapie darf angewendet werden bei Patienten im Alter ab 18 Monaten mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines AADC-Mangels mit einem schweren Phänotyp.

Die Patienten sollten im perioperativen Zeitraum engmaschig auf behandlungsbedingte Komplikationen und auf solche im Zusammenhang mit der Grunderkrankung sowie auf Risiken der Vollnarkose überwacht werden. Möglicherweise können sich die Symptome des zugrundeliegenden AADC-Mangels verschlimmern. Autonome und serotonerge Symptome von AADC können nach der Behandlung mit Eladocagen exuparvovec fortbestehen.

Bedingt durch die Applikationsart kann es postoperativ zu einem Austritt zerebrospinaler Flüssigkeit kommen. Die Patienten sollten dahingehend sorgfältig überwacht werden, insbesondere im Zusammenhang mit dem Risiko einer Meningitis und Enzephalitis.

Nach der Behandlung wurde bei 24 von 28 Patienten eine Dyskinesie beobachtet, die durch eine erhöhte Empfindlichkeit von Patienten mit AADC-Mangel gegenüber Dopamin bedingt ist. Sie beginnt im Allgemeinen einen Monat nach der Verabreichung und klingt über mehrere Monate allmählich ab. Die Anwendung von Dopamin-Antagonisten wie Risperidon kann erwogen werden.

Mit Upstaza behandelte Patienten dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen zur Transplantation spenden.

Zu Anwendung bei Schwangeren liegen keine Erfahrungen vor. Da Eladocagen exuparvovec nicht resorbiert wird, ist keine Wirkung auf gestillte Neugeborene/Säuglinge zu erwarten.

Die Zulassung basiert auf drei klinischen Studien (AADC-010, AADC-011, AADC-CU/1601) mit insgesamt 28 AADC-Patienten. Sie erreichten nach der Applikation im Verlauf von zwölf Monaten signifikante Verbesserungen der motorischen Fähigkeiten, eine Steigerung der kognitiven und sprachlichen Funktionen sowie eine deutliche Zunahme des Körpergewichts. Das Erreichen wesentlicher motorischer Meilensteine wurde über 24 Monate hinweg und bis zu 60 Monate fortgesetzt oder beibehalten.

Patienten, die Eladocagen exuparvovec in jüngerem Alter erhielten, zeigten ein schnelleres Ansprechen und scheinen ein höheres Endniveau zu erreichen. Biochemisch konnte eine gesteigerte endogene Dopaminproduktion nachgewiesen werden. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen zählen Pyrexie und Dyskinesie.

Upstaza ist gefroren und muss bei ≤ -65 ºC gelagert werden, bevor es zum Gebrauch zubereitet wird. Die Verabreichung sollte innerhalb von sechs Stunden nach Beginn des Auftauens erfolgen.