Erste Erfolge mit allogener CAR-T-Zelltherapie

Für viele Patienten ist eine CAR-T-Zelltherapie die letzte, aber durchaus vielversprechende Intervention bei B-Zell-Lymphomen und immer öfter auch bei schweren Autoimmunerkrankungen. Bei der Therapie werden T-Zellen des Erkrankten isoliert und ex vivo gentechnisch so modifiziert, dass sie einen chimären T-Zell-Rezeptor exprimieren, der unabhängig von einer MHC-Restriktion, also der Präsentierung eines Antigens über den MHC-I-Komplex, bestimmte Strukturen auf Tumorzellen erkennt. Durch diese Bindung wird die T-Zelle, die den CAR-T-Rezeptor exprimiert, aktiviert, um in Folge sehr effektiv die Tumorzelle zu attackieren.

Der Einsatz autologer modifizierter T-Zellen ist allerdings aufwendig und teuer. Daher lässt eine Publikation aufhorchen, die kürzlich im Wissenschaftsjournal »Cell« erschien. In dem Artikel beschreiben Dr. Xiaobing Wang von der Naval Medical University in Shanghai und Kollegen den Einsatz von allogenen CD19-gerichteten CAR-T-Zellen bei Patienten mit schwerer Myositis und systemischer Sklerose.

Die therapeutisch eingesetzten Zellen stammen in diesen beiden Fällen also nicht von den zu behandelnden Patienten, sondern von gesunden Spendern. Das vereinfacht das Verfahren signifikant, denn diese Art von CAR-T-Zellen kann vorproduziert und bei Bedarf bei unterschiedlichen Patienten eingesetzt werden. Allerdings erfordert dies umfangreiche Modifikationen an den Spenderzellen, um sicherzustellen, dass das Transplantat von den behandelten Patienten nicht abgestoßen wird.

Als Ausgangspunkt zur Herstellung der von den Forschenden als dTyU19 bezeichneten Zellen dienten periphere mononukleäre Blutzellen einer gesunden Spenderin. Aus diesen wurden T-Zellen isoliert, die zunächst mit einem lentiviralen Vektor transduziert wurden, in den ein Gen für einen Anti-CD19-CAR-T-Rezeptor einkloniert war. Anschließend wurden durch CRISPR/Cas-9 induzierte Mutagenese fünf Gene inaktiviert, darunter die Gene für HLA-A und HLA-B, für den Class II MHC-Transaktivator (CIITA), für die konstante Domäne der T-Zell-Rezeptor-Alpha-Untereinheit (TRAC) und das für den PD-1-Rezeptor. Anschließend wurden Zellen selektioniert, die kein CD3-Protein exprimieren, um eine Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) durch die allogenen T-Zellen zu vermeiden. Bei einer GvHR erkennen die Immunzellen des Spenders die Körperzellen des Empfängers als fremd und greifen diese an.

Für die Transplantation setzten die Forschenden 1,3 x 10⁶ CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht ein.