Entrectinib hemmt TRK, ROS1 und ALK |
 |  | Annette Rößler |
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05.10.2020 07:00 Uhr |
Da Entrectinib den Fetus schädigen kann, sollte die Anwendung in der Schwangerschaft unbedingt vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer Therapie mit Rozlytrek unter ärztlicher Aufsicht einen Schwangerschaftstest machen. Während der Behandlung und für mindestens fünf Wochen nach der letzten Dosis müssen sie wirksam verhüten. Bei Verwendung oraler Kontrazeptiva ist eine zusätzliche Barrieremethode ratsam. Das Stillen soll während der Behandlung unterbrochen werden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens drei Monate danach zuverlässig verhüten.
Die Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit NTRK-Genfusion wurde in einer gepoolten Subgruppe von 74 Probanden gezeigt, die an einer der drei einarmigen, offenen Studien ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2 teilnahmen. Unter der Therapie mit einmal täglich 600 mg Entrectinib betrugen die objektive Ansprechrate (ORR) 63,5 Prozent und die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) 12,9 Monate. Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde durch Extrapolation der Daten von Erwachsenen sowie anhand erster Daten aus der noch laufenden STARTRK-NG-Studie mit pädiatrischen Patienten ermittelt.
Bei Patienten mit ROS1-positivem NSCLC konnte die Wirksamkeit in einer anderen Subgruppe der ALKA-, STARTRK-1- und STARTRK-2-Studien gezeigt werden, die 161 Patienten umfasste, von denen allerdings nur 94 auswertbar waren. Hier betrugen die ORR 73,4 Prozent, die mediane DOR 16,5 Monate und das mediane progressionsfreie Überleben 16,8 Monate.
Kognitive Störungen wie Verwirrtheit und Gedächtnisprobleme, aber auch Halluzinationen und Wesensveränderungen sind mögliche Nebenwirkungen von Entrectinib. / Foto: Getty Images/Chinnapong
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue, Verstopfung, Geschmacksstörungen, Atemnot, Anämie, Gewichtszunahme, erhöhte Kreatinin-Werte, Schmerzen, kognitive Störungen wie Verwirrtheit und eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Erbrechen, Husten und Fieber. Diese traten jeweils bei mindestens 20 Prozent der Patienten auf. Eine besondere Nebenwirkung sind Knochenbrüche vor allem an der Hüfte oder den unteren Extremitäten, die bei 5,3 Prozent der erwachsenen und 21,8 Prozent der pädiatrischen Patienten auftraten und möglicherweise mit der Wirkung der TRKA auf den Knochen erklärt werden können. Bemerkenswert ist, dass bei Erwachsenen nur einem Teil der Frakturen ein Sturz oder ein anderes Trauma vorausgegangen war und bei Kindern und Jugendlichen sogar alle Frakturen nach lediglich minimalen oder ohne Traumata auftraten.
Aufgrund der noch stark begrenzten Datenlage wurde Rozlytrek »unter besonderen Bedingungen« zugelassen. Die Europäische Arzneimittelagentur erwartet also vom Hersteller weitere Belege für Wirksamkeit und Sicherheit.
Die Entwicklung in der Onkologie vom Ansatz »one size fits all« zur personalisierten Krebstherapie auf Grundlage molekulargenetischer Marker hat in den vergangenen Jahren erfreulicherweise ordentlich an Fahrt aufgenommen. Auch der Kinasehemmer Entrectinib folgt diesem Trend und ermöglicht eine zielgerichtete Therapie. In den Zulassungsstudien konnte die Substanz ihre Wirksamkeit unter Beweis stellen.
Allerdings bringt Entrectinib in beiden Einsatzgebieten keinen innovativen Therapiefortschritt und ist vorerst als Analogpräparat anzusehen. Mit Larotrectinib gibt es bereits einen Wirkstoff mit gewebeunabhängiger Zulassung bei Nachweis einer NTRK-Genfusion. Larotrectinib darf grundsätzlich auch im pädiatrischen Bereich eingesetzt werden und steht als Lösung zur Verfügung, Entrectinib ist erst ab einem Alter von zwölf Jahren zugelassen. Ein direkter Vergleich Entrectinib versus Larotrectinib existiert bislang nicht.
Auch im zweiten Einsatzgebiet, dem fortgeschrittenem ROS1-Fusions-positiven, metastasierten NSCLC, ist Entrectinib nicht der erste Wirkstoff. Auch der Kinasehemmer Crizotinib darf in dieser Indikation angewendet werden. Wie bei den Tumoren mit NTRK-Genfusion wäre ein direkter Vergleich Crizotinib versus Entrectinib sehr wünschenswert.
Sven Siebenand, Chefredakteur
