Verschiedene Ansätze

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Eine Tablette gegen Schlafapnoe

Bei obstruktiver Schlafapnoe (OSA) kommt es zu wiederholten, kurzen Atemaussetzern im Schlaf. Daraus resultiert eine vorübergehende Unterversorgung des Betroffenen mit Sauerstoff, die ihn hochschrecken und tief Luft holen lässt. Das beeinträchtigt die Erholungswirkung des Schlafs, sodass Betroffene tagsüber ständig müde sind und auch ein erhöhtes Herz-Kreislauf-Risiko haben.

Zur Behandlung der Tagesschläfrigkeit sind mit dem Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Solriamfetol (Sunosi®) und dem Histamin-H₃-Rezeptorantagonisten Pitolisant (Ozawade®) zwei Arzneistoffe verfügbar. Zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung im Schlaf ist derzeit die nächtliche Überdruckatmung (CPAP) per Maske Standard, die jedoch viele Patienten als unbequem empfinden. Alternativ oder ergänzend kann laut der S3-Leitlinie »Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörung« eine Unterkieferprotrusionsschiene eingesetzt werden.

Zustande kommen die Atemaussetzer, wenn die im Schlaf erschlaffende Muskulatur der oberen Atemwege diese versperrt. Prädisponiert für eine OSA sind somit Menschen mit engen Atemwegen und einem im Schlaf stark abfallenden Muskeltonus. Darüber hinaus spielen aber auch nicht anatomische Faktoren eine Rolle, etwa wie leicht der Betreffende bei Sauerstoffmangel aufwacht (Arousalschwelle) und wie sensibel die Chemosensoren des Gehirns auf CO₂ reagieren. Führt bereits ein geringer Anstieg des CO₂-Gehalts im Blut zu tiefem Luftholen, bezeichnet man das als erhöhten Loop Gain (siehe Kasten).

Wie eine Gruppe um Professor Dr. Jan Hedner von der Sahlgrenska Akademie der Universität Göteborg in Schweden jetzt im »American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine« berichtet, kann in dieser Situation die Gabe eines Carboanhydrasehemmers (CAH) sinnvoll sein. Die Carboanhydrase katalysiert im Körper die Umwandlung von CO₂ zur besser wasserlöslichen Kohlensäure und umgekehrt. CAH wie Acetazolamid, Dorzolamid und Brinzolamid werden pharmakologisch bereits genutzt, und zwar systemisch als Diuretika beziehungsweise topisch als Augentropfen zur Senkung der Kammerwasserproduktion bei Glaukom. Eine weitere Indikation sind bestimmte Formen der Epilepsie.

Hedner und Kollegen führten mit insgesamt 68 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer OSA, die eine CPAP nicht tolerierten, eine doppelblinde, randomisierte Studie durch. 34 Probanden erhielten über vier Wochen den CAH Sultiam in einer Dosierung von täglich 400 mg und zwölf Probanden in einer Dosierung von täglich 200 mg; 22 Teilnehmer wurden mit Placebo behandelt. Die Wirksamkeit wurde anhand des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) erfasst, der die Anzahl der Apnoen und Hypopnoen je Stunde Schlafzeit angibt. Eine OSA gilt ab einem AHI von 30/h als schwer und bei einem AHI zwischen 15/h und 30/h als mittelgradig.

In der 400-mg-Sultiam-Gruppe sank der AHI von durchschnittlich 55,3/h auf 33,1/h (Reduktion um 41 Prozent), in der 200-mg-Sultiam-Gruppe von 61,2/h auf 40,7/h (Reduktion um 32,1 Prozent) und in der Placebogruppe von 53,9/h auf 50,9/h (Reduktion um 5,4 Prozent). Die durchschnittliche Sauerstoffsättigung in der Nacht stieg unter Sultiam in beiden Dosierungen um 1,1 Prozent. Nebenwirkungen waren allerdings in beiden Verumgruppen deutlich häufiger als unter Placebo: 79 beziehungsweise 67 Prozent der mit Sultiam behandelten Patienten berichteten von intermittierenden Parästhesien (Placebo: 18 Prozent). Zudem gaben 18 Prozent der Probanden aus der 400-mg-Sultiam-Gruppe Dyspnoe als Nebenwirkung an. In dieser Gruppe brachen sechs Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Dennoch sehen die Autoren, zu denen auch zwei Mitarbeiter des Hamburger Arzneimittelherstellers Desitin zählen, der mit Ospolot® ein Sultiam-haltiges Präparat auf dem Markt hat, das Sicherheitsprofil des CAH als »zufriedenstellend« an. Die weitere Erprobung des Wirkstoffs bei Patienten mit OSA in größeren Studien sei gerechtfertigt.

Während die Hemmung der Carboanhydrase vor allem auf eine Absenkung des pathologisch erhöhten Loop Gains abzielt, lässt sich auch die Funktion der Rachenmuskulatur pharmakologisch verbessern. Wie eine Gruppe um Dr. Luigi Taranto Montemurro von der Harvard Medical School 2018 ebenfalls im »American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine« ausführte, kommen hierfür noradrenerge und antimuskarinartig wirkende Substanzen in Betracht, weil die Erschlaffung des großen Zungenmuskels (Musculus genioglossus) im Schlaf vor allem durch einen endogenen Noradrenalinentzug und eine aktive Muskarininhibition ausgelöst werde (DOI: 10.1164/rccm.201808-1493OC).

In einer Studie testeten die Forscher eine Kombination aus dem Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Atomoxetin und dem Anticholinergikum Oxybutynin bei 20 OSA-Patienten im doppelblinden Crossover-Design gegenüber Placebo. Die Medikamentenkombination verbesserte die Reaktivität der Rachenmuskulatur stark und führte zu einer Abnahme des Loop Gains sowie tendenziell auch der Arousalschwelle, sodass sich der AHI um 63 Prozent verringerte (von 28,5/h auf 7,5/h).

Montemurro hat mittlerweile die Firma Apnimed gegründet, die die Kombination Atomoxetin/Oxybutynin bei OSA unter dem Kürzel AD109 unterdessen bereits in Phase II testet. Die weitere klinische Entwicklung wird zeigen, wie gut die Kombination toleriert wird – beide Wirkstoffe können als Nebenwirkung schließlich auch zu Schlafstörungen führen.