Bundibugyo-Virus

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Ebola-Impfstoff aktiviert auch T-Zellen gegen Virusvariante

Das Bundibugyo-Virus (BDBV) gehört, wie das klassische Zaire-Ebolavirus (EBOV), zur Gattung Orthoebolavirus und verursacht eine schwere, häufig tödlich verlaufende hämorrhagische Fiebererkrankung. In der Demokratischen Republik Kongo zählt man seit Beginn des aktuellen Ausbruchs Mitte Mai bereits mehr als 9000 laborbestätigte Fälle. Nach aktuellem Stand sind 4410 Menschen daran gestorben. Die Letalität liegt also bei fast 50 Prozent. Ein speziell gegen BDBV zugelassener Impfstoff steht bislang nicht zur Verfügung.

Jetzt zeigen Arbeiten von Forschenden des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), dass der Impfstoff rVSVΔG-ZEBOV-GP möglicherweise auch eine Immunogenität gegen BDBV induzieren könnte. Dieser Lebendimpfstoff wurde von MSD entwickelt und wird unter dem Handelsnamen Ervebo® vertrieben. Er hat nur eine Zulassung zum Schutz gegen das Zaire-Ebolavirus.

Ervebo basiert auf einem rekombinanten vesikulären Stomatitisvirus (rVSV), dessen eigenes Hüllglykoprotein durch das Glykoprotein des Zaire-Ebolavirus ersetzt wurde. Der lebende, replikationsfähige Vektor präsentiert dem Immunsystem damit das virale Oberflächenprotein und induziert sowohl humorale als auch zelluläre Immunantworten.

Frühere Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass die Impfung beim Menschen Antikörper hervorruft, die auch das Glykoprotein des Bundibugyo-Virus erkennen. Darüber hinaus ergaben tierexperimentelle Studien an Primaten Hinweise auf eine partielle Kreuzprotektion. Die jetzt im Fachblatt »The Lancet Infectious Diseases« veröffentlichten Daten erweitern diese Erkenntnisse um einen wichtigen immunologischen Mechanismus: die kreuzreaktive T-Zell-Immunität.

Die Forschenden hatten Blutproben von 20 gesunden Erwachsenen untersucht, die eine einmalige Dosis Ervebo erhalten hatten. Als Vergleichsgruppe dienten sieben ungeimpfte Kontrollpersonen. Die T-Zell-Aktivität wurde 28 Tage nach der Immunisierung mithilfe eines Interferon-γ-ELISpot-Assays bestimmt. Ein solcher Test zeigt an, ob T-Zellen der Patienten durch das Ebola-Glykoprotein spezifisch aktivierbar sind. Das Team konnte zeigen, dass sich in den Tests sowohl nach Stimulation mit den Glykoproteinen des Zaire-Ebolavirus, des Bundibugyo-Virus und teilweise auch des Sudan-Virus (SUDV) Interferon-γ nachweisen ließ.

Die beobachtete Kreuzreaktivität war bemerkenswert. Während 16 der 20 Geimpften (80 Prozent) eine spezifische T-Zell-Antwort gegen das Glykoprotein von EBOV entwickelten, reagierten 13 Teilnehmer (65 Prozent) auch auf das Glykoprotein von BDBV. Gegen SUDV ließ sich dagegen nur bei sieben Personen (35 Prozent) eine entsprechende Immunantwort nachweisen. Die Reaktionen gegen EBOV und BDBV waren gegenüber den ungeimpften Kontrollen statistisch signifikant erhöht (p = 0,0009 beziehungsweise p = 0,0041). Für SUDV erreichte der Unterschied keine statistische Signifikanz.

Auch die Stärke der Immunantwort unterschied sich zwischen den Viren. Die mediane Häufigkeit interferonproduzierender T-Zellen betrug für EBOV 28 und für BDBV 16 sogenannte Spot-forming Cells pro Million mononukleärer Zellen des peripheren Blutes. Für SUDV lag der entsprechende Wert bei lediglich acht.

Bemerkenswert war zudem, dass die Stärke der EBOV-spezifischen und der BDBV-spezifischen T-Zell-Antwort deutlich miteinander korrelierte. Personen mit einer ausgeprägten Immunantwort gegen das Impfstoffantigen zeigten somit häufig auch eine stärkere Reaktivität gegenüber dem Bundibugyo-Virus.

Die molekulare Grundlage dieser Kreuzreaktivität liegt vermutlich in konservierten Aminosäuresequenzen der viralen Glykoproteine. Obwohl die Glykoproteine von EBOV und BDBV nur zu 66,3 Prozent identisch sind, enthalten sie mehrere strukturell konservierte Regionen. Die Forschenden identifizierten solche Sequenzabschnitte durch vergleichende Sequenzanalysen und stellten daraus fünf Pools überlappender Peptide her. Tatsächlich reagierten die T-Zellen von jeweils vier bis sechs der 20 Geimpften auf diese Peptidpools. Damit konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die Impfung Immunantworten gegen mehrere konservierte Bereiche des viralen Glykoproteins induziert.

Diese Beobachtung ist immunologisch bedeutsam. Während neutralisierende Antikörper häufig stark von der dreidimensionalen Struktur einzelner Oberflächenepitope abhängen, erkennen T-Zellen kurze, durch HLA-Moleküle präsentierte Peptidsequenzen. Konservierte T-Zell-Epitope können deshalb auch bei stärker divergierenden Viren erhalten bleiben und eine Kreuzreaktivität ermöglichen.

Die entscheidende Frage bleibt, ob diese immunologische Kreuzreaktivität tatsächlich einen klinisch relevanten Schutz gegen Bundibugyo-Infektionen vermittelt. Die Forschenden betonen ausdrücklich, dass ihre Ergebnisse diese Frage nicht beantworten, sondern zunächst nur eine zelluläre Immunantwort belegen. Ein validiertes immunologisches Schutzkorrelat für BDBV existiert bislang daher nicht.

Auch die Dauerhaftigkeit der Kreuzreaktivität ist unbekannt, da die Immunantwort lediglich zu einem Zeitpunkt, 28 Tage nach der Impfung, untersucht wurde. Hinzu kommen die geringe Teilnehmerzahl und die Tatsache, dass die Untersuchungen an gesunden Erwachsenen in Deutschland durchgeführt wurden. Inwieweit die Ergebnisse auf die Bevölkerung der betroffenen afrikanischen Regionen übertragbar sind, bleibt daher offen.

Die Arbeit unterstreicht aber auch, dass die Bewertung von Impfstoffen nicht allein auf neutralisierenden Antikörpern beruhen sollte. Gerade bei genetisch variablen oder miteinander verwandten Krankheitserregern könnte die gegen konservierte virale Strukturen gerichtete T-Zell-Immunität einen wichtigen zusätzlichen Beitrag zu einem breiteren Impfschutz leisten.