Doch kein Mitosehemmer?

Paclitaxel ist ein Chemotherapeutikum, das etwa bei Brust- oder Eierstockkrebs zum Einsatz kommt. »Jahrzehntelang dachten wir alle, dass Paclitaxel gegen Tumoren wirkt, indem es deren mitotische Zellteilung stoppt. Labore weltweit haben dies bei Zellen in der Petrischale gezeigt. Das Problem war jedoch, dass dabei höhere Wirkstoffkonzentrationen verwendet wurden als die, die tatsächlich in den Tumor gelangen«, erklärt Professor Dr. Beth Weaver von der University of Wisconsin-Madison in einer Mitteilung ihres Institus.

Vielmehr veränderte Paclitaxel in zwei klinischen Studien den Spindelapparat dahingehend, dass dieser statt zwei entgegengesetzten Spindelpolen drei, vier oder manchmal sogar fünf Pole ausbildete. Da die Krebszellen vor der Zellteilung jedoch weiterhin nur eine Kopie ihrer Chromosomen herstellten, entstanden mehr als zwei Tochterzellen mit jeweils unvollständigem Chromosomensatz (»Science Translational Medicine« 2014, DOI: 10.1126/scitranslmed.3007965, und 2021, DOI: 10.1126/scitranslmed.abd4811).

»Nach der Mitose hat man also Tochterzellen, die genetisch nicht mehr identisch sind und Chromosomen verloren haben«, verdeutlicht Weaver. »Wir haben errechnet, dass eine Zelle, die mindestens 20 Prozent ihres DNA-Gehalts verloren hat, mit großer Wahrscheinlichkeit sterben wird.« Zwar hätten die meisten Krebszellen ohnehin eine abnorme Chromosomenzahl, konstatieren die Forschenden, jedoch seien diese nur bis zu einem gewissen Maß tolerant gegenüber chromosomaler Instabilität, bevor sie zugrunde gehen.

Nun erweitert eine neue Studie einer Forschungsgruppe unter der Leitung von Weaver die früheren Erkenntnisse. Das Team um Erstautorin Dr. Amber Zhou fand heraus, dass etwa auch die Zytostatika Eribulin und Vinorelbin, die wie Paclitaxel zu den Mitosehemmern zählen, die Ausbildung von drei- bis fünffachen Spindelpolen in Krebszellen induzieren können. Die Ergebnisse sind kürzlich im Fachjournal »PLOS Biology« erschienen (DOI: 10.1371/journal.pbio.3002339).

Die Gruppe untersuchte Tumorproben von Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie mit Paclitaxel (Behandlungsarm A), Eribulin (Behandlungsarm B) oder Vinorelbin (Behandlungsarm C) erhielten. Vor sowie 20 Stunden nach den Infusionen bestimmten die Forschenden die Wirkstoffkonzentration im Tumor sowie die Ausbildung von multipolaren Spindelapparaten während der Mitose.

Krebszellen, die bereits vor Beginn der Chemotherapie eine hohe chromosomale Instabilität (CIN) aufwiesen, sprachen besser auf die Behandlung an als solche mit niedrigerer CIN. Dies spreche dafür, dass Paclitaxel, Eribulin und Vinorelbin die CIN von Krebszellen über eine – bislang noch unbekannte – maximal tolerierbare Schwelle hinaus erhöhen können.

Diese Erkenntnis könnte zukünftig dazu dienen, synergistische Behandlungskonzepte zu entwickeln: Substanzen, welche die CIN der Krebszellen durch einen anderen Mechanismus erhöhen, könnten dann die Wirkung der Mitosehemmstoffe verstärken. In der Studie verbesserte beispielsweise die partielle Hemmung des mitotischen Kinesins Zentromer-assoziiertes Protein E (CENP-E) die Wirkung von Paclitaxel und Vinorelbin.

Auch zur Resistenzvermeidung könnte ein synergistisches Konzept hilfreich sein. Dies ist von Belang, da manche Krebszellen unter der Therapie mit Paclitaxel, Eribulin oder Vinorelbin die Fähigkeit entwickelten, multipolare Spindelpole wieder zu einer nahezu normalen, zweipoligen Spindel zu bündeln, sodass die Mitose weitgehend ungehindert stattfinden konnte.

Bis die Studienergebnisse im klinischen Alltag ankommen könnten, wird allerdings noch einige Zeit vergehen, da weitere Studien nötig sind.