Neueinführung

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Deucravacitinib als Option bei Plaque-Psoriasis 

Psoriasis vulgaris, auch Plaque-Psoriasis genannt, ist gekennzeichnet durch ausgeprägte runde oder ovale Hautläsionen, typischerweise bedeckt mit silbrig-weißen Schuppen. Aktivierte dendritische Zellen in der chronisch entzündeten Haut setzen das Interleukin (IL)-23 frei. Dieses bindet an den Zytokinrezeptor auf CD4⁺-T-Zellen und initiiert deren Differenzierung zu reifen Typ-17-T-Helferzellen (Th17-Zellen), die wiederum proinflammatorische Zytokine wie IL-17 ausschütten und dadurch Neutrophile aktivieren und die Proliferation von Keratinozyten induzieren. Es kommt zur epidermalen Hyperplasie und Entzündungsprozessen, welche erneut dendritische Zellen aktivieren, was zu einer weiteren IL-23 Freisetzung führt – ein Zyklus der chronischen Entzündung entsteht.

Zur Behandlung stehen topische, orale und biologische Therapien zur Verfügung. Nun ist ein weiteres Medikament hinzugekommen: Deucravacitinib (Sotyktu® 6 mg Filmtabletten, BMS). Es wirkt der beschriebenen Weiterleitung des durch IL-23 ausgelösten Signals und damit der Differenzierung von CD4⁺-T-Zellen zu Th17-Zellen entgegen.

Bei Deucravacitinib handelt es sich um einen Januskinase-Hemmer (JAK-Hemmer), allerdings gibt es wichtige Unterschiede zu anderen Substanzen dieser Arzneistoffklasse. Während bisher bekannte JAK-Inhibitoren am hochkonservierten aktiven Zentrum der Januskinasen angreifen (kompetitive Hemmung), bindet Deucravacitinib selektiv an die regulatorische Domäne der Tyrosinkinase-2 (TYK2), die ebenfalls zur JAK-Familie gehört, und stabilisiert diese, wodurch der inaktive Zustand des Enzyms fixiert wird. Dies führt zu einer allosterischen Hemmung der TYK2-Aktivität nach der rezeptorvermittelten Aktivierung unter anderem durch IL-23.

Wichtig: Deucravacitinib ist selektiv gegen TYK2 gerichtet. Denn deren regulatorische Domäne unterscheidet sich strukturell von den regulatorischen Domänen der JAK 1, 2 und 3. In therapeutischen Dosen hemmt Deucravacitinib daher JAK 1, 2 und 3 nicht.

Das »Deu« im Namen des Wirkstoffs weist auf eine Besonderheit hin: auf Deuterium, ein natürliches Isotop des Wasserstoffs, das oft auch als »schwerer« Wasserstoff bezeichnet wird. Deucravacitinib ist der erste zugelassene de novo deuterierte Wirkstoff. Im Molekül ist eine vollständig deuterierte Methylamidgruppe vorhanden. Dieses Amid wird in vivo wesentlich langsamer demethyliert als ein Amid mit »normalem« Wasserstoff. Dieser Aspekt ist wichtig, denn das demethylierte Molekül verliert seine Selektivität für TYK2 und kann auch andere JAK hemmen. Untersuchungen bei Mäusen zeigten etwa, dass das nicht deuterierte Analogon des Arzneimittels zu etwa 3 Prozent in den nicht selektiven Metaboliten umgewandelt wurde. Erhielten die Tiere aber die deuterierte Verbindung, war der nicht selektive Metabolit nicht detektierbar.

Zugelassen ist der neue Wirkstoff zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Sind nach 24-wöchiger Therapie keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen vorhanden, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die empfohlene orale Dosis beträgt 6 mg einmal täglich. Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit geschluckt werden. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Gabe von Deucravacitinib nicht empfohlen. Der Einsatz bei Menschen in einem Alter ab 75 Jahren sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

In den Phase-III-Studien POETYK PSO-1 und POETYK PSO-2 wurde Deucravacitinib in der Dosierung 6 mg einmal täglich mit Placebo und dem bei Psoriasis zugelassenen Phosphodiesterase-4-Hemmer Apremilast (30 mg zweimal täglich) verglichen. Zusammengesetzte primäre Endpunkte der Studien waren der Anteil an Studienteilnehmern, die nach 16 Wochen ein PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-75-Ansprechen beziehungsweise einen sPGA-Score (Static Physician’s Global Assessment Score) von 0 oder 1 (= frei oder fast frei von Hautläsionen) erreichten.

In Woche 16 erreichten 58 beziehungsweise 53 Prozent der Patienten, die mit Deucravacitinib behandelt wurden, ein PASI-75-Ansprechen gegenüber 13 und 9 Prozent der Patienten unter Placebo. Ein PASI-75-Ansprechen wurde in der Apremilast-Gruppe bei 35 und 40 Prozent gesehen. Zudem erreichten 54 beziehungsweise 50 Prozent der Patienten unter Deucravacitinib in Woche 16 ein sPGA-Ansprechen von 0/1. Unter Placebo trat dies bei 7 und 9 Prozent ein, unter Apremilast bei 32 beziehungsweise 34 Prozent der Patienten. In beiden Studien erreichten auch zu Woche 24 signifikant mehr Patienten unter Deucravacitinib einen sPGA-Score von 0/1 oder ein PASI-75-Ansprechen.

In der Studie POETYK PSO-1 hatten 82 Prozent der Patienten unter Deucravacitinib, die in Woche 24 einen PASI 75 erreichten, noch in Woche 52 ein anhaltendes Ansprechen. In der Studie POETYK PSO-2 hielt das PASI-75-Ansprechen bei 80 Prozent der Patienten an, die die Behandlung mit Deucravacitinib fortsetzten, im Vergleich zu 31 Prozent der Patienten, bei denen Deucravacitinib abgesetzt wurde.

Grundsätzlich kann Deucravacitinib das Infektionsrisiko erhöhen. Infektionen der oberen Atemwege kommen als Nebenwirkung sehr häufig vor. Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten. Kontraindiziert ist der Einsatz des Kinasehemmers bei Vorliegen von klinisch bedeutsamen aktiven Infektionen. Vor Einleitung der Therapie sollten Patienten ferner auf eine vorliegende Tuberkulose-Infektion getestet werden. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte bei mit Deucravacitinib behandelten Personen vermieden werden.

Aus Vorsichtsgründen sollte die Anwendung des neuen Wirkstoffs auch während der Schwangerschaft vermieden werden. In der Stillzeit ist zu entscheiden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Deucravacitinib verzichtet wird.