Der Zwei-in-eins-Schutz vor Covid-19 

Nur eine Schleimhautimmunität wird wirksam vor Infektionen der oberen Atemwege durch SARS-CoV2 schützen. Das ist wissenschaftlicher Konsens. Und dennoch sind derzeit keine nasal zu applizierende Covid-19-Impfstoffe global zugelassen. Sowohl klassische Subunitimpfstoffe, die einzelne Proteine enthalten, als auch Vektorimpfstoffe, die Bauanleitungen für Impfantigene in Zellen einschleusen, haben bislang in Studien keinen ausreichenden Schutz bewirken können. Jetzt berichten chinesische Forschende von der Entwicklung eines nasalen Impfstoffkandidaten, der die zwei Ansätze, die sich gegenseitig verstärken sollen, kombiniert.

Forschende um Weiqi Hong vom West China Hospital der Sichuan University in Chengdu, China, stellen in einer Publikation im Wissenschaftsjournal »Nature Biomedical Engineering« einen Impfstoffkandidaten vor, der einen Adenovirus-Vektor enthält, der für das Spike-Protein der Variante XBB.1.5 (Ad5XBB.1.5) codiert. Zusätzlich enthält die Vakzine zwei trimere rekombinante Proteine, also aus drei identische Teilen zusammengesetzte Proteine, die künstlich hergestellt wurden. Eines stammt dabei aus der Rezeptorbindungsdomäne der XBB-Variante (RBDXBB.1.5-HR)  und das zweite aus der Rezeptorbindungsdomäne von BA.5 (RBDBA.5-HR). Die Idee dahinter: Der Vektor – als Virus – regt die Immunabwehr des Geimpften über verschiedene Mechanismen an und dient somit auch als Adjuvanz (Wirkverstärker) für den Proteinanteil. 

Das scheint zu funktionieren: Die Forschenden zeigen in Tierversuchen, dass bereits der Zweikomponenten-Impfstoff (Ad5XBB.1.5 plus RBDXBB.1.5-HR) im Vergleich zu den einzelnen Komponenten eine überlegene humorale und zelluläre Immunität gegen XBB.1.5-Varianten induziert. Bei Mäusen schützte der Impfstoff zudem gegen Infektionen mit dem XBB.1.16-Virus; und er verhinderte die Übertragung des XBB.1.5-Virus in einem Hamstermodell. Durch die Erweiterung um die dritte Antigen-Komponente (Ad5XBB.1.5 + RBDXBB.1.5-HR + RBDBA.5-HR) wird das Schutzspektrum noch größer und die Breitbandneutralisation weiter.

Für die adjuvante Wirkung des Adenovirus-Vektors ist dabei die Aktivierung des sogenannten STING-Signalwegs in Zellen der Schleimhaut unerlässlich, berichtet das Team. Das Protein »STING« (Stimulator von Interferon-Genen) erkennt doppelsträngige DNA (dsDNA) im Zellplasma, wo sie nur zu finden ist, wenn Krankheitserreger eingedrungen sind oder die Zelle eine Fehlfunktion hat. Beides alarmiert die angeborene Immunabwehr.

Die Forschenden zeigen, dass der Impfstoff vor allem eine starke Abwehr in der Schleimhaut vermittelt. Diese wird durch sekretorische IgA (sIgA)-Antikörper und gewebsresidente Gedächtnis-T-Zellen im oberen Atemtrakt ausgelöst, die für den Infektionsschutz entscheidend sind.

Auf Zellebene induziert der Impfstoff eine ausgeprägte mukosale T-Zellantwort. Die Zahl der CD8⁺- Gedächtniszellen steigt in der bronchoalveolären Spülflüssigkeit deutlich an. Ebenso nimmt die Zahl von Spike-spezifischen CD8⁺- und CD4⁺-Zellen in der Lunge zu, die nach Aktivierung Interferon-gamma produzieren. Gleichzeitig steigt die Zahl der T-follikulären Helferzellen  und der RBD-spezifischen Keimzentrums-B-Zellen in den Lymphknoten des Brustkorbs.

Wenn die Forschenden Mäuse bewusst mit XBB.1.16 infizierten, senkte die Zweikomponenten-Vakzine die Viruslast im oberen und unteren Atemtrakt im Vergkeich zu ungeimpften Tieren. Virale RNA war in keinen Proben der Impfstoffgruppe nachweisbar, und die Lungenpathologie war minimal. Im Hamster-Kontakt-Modell, mit dessen Hilfe getestet werden kann, ob Viren über die Luft übertragen werden können, verhinderte die Impfung effektiv die Transmission. 

Das Team um Hong untersuchte die Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffkandidaten auch bei Menschen: In klinischen Prüfungen mit 70 Probanden erwies sich das Sicherheitsprofil nach zwei intranasalen Dosen an den Tagen 0 und 14 als günstig. Es wurden nur milde, selbstlimitierende Reaktionen gemeldet. Nach der ersten nasalen Dosis stiegen die Anti-RBD-IgA-Titer um das 107-Fache und nach der zweiten um das 203-Fache. Nasale Pseudovirus-Neutralisationstiter gegen den Virus-Prototyp und die XBB.1.5- und XBB.1.16-Varianten nahmen nach zwei Dosen 13,5-fach, 49,5-fach beziehungsweise 18,8-fach zu. Das Team fand zudem hohe IgG- und IgA-Titer.

Zusammengefasst präsentieren die Autoren der Studie ein praktikables Prinzip für einen nasalen Impfstoff, bei dem der Adenovirusvektor nicht nur Antigentransporteur, sondern über die STING-Aktivierung auch ein sicheres und wirksames Adjuvans ist.

Die Zweikomponenten-Formulierung zeigt in Tiermodellen Schutz bis hin zur Transmissionsblockade und ist beim Menschen gut verträglich mit deutlicher mukosaler und systemischer Neutralisation gegen XBB-Linien. Die Dreikomponenten-Version erweitert das Wirkungsspektrum und eignet sich besonders gut als Auffrischungsimpfung nach einer mRNA-Impfung.