Umprogrammierte Monozyten

-

Corona-Infektion unterstützt Immunsystem gegen Krebs

Tumore sind in der Lage, sich dem Immunsystem zu entziehen. Hierfür schütten Tumorzellen das Zytokin CCL2 aus, das Monozyten, T-Gedächtniszellen und dendritische Zellen anlockt. Der Tumor programmiert dann die klassischen Monozyten (CM) in tumorassoziierte Makrophagen um, die eine immunsuppressive Umgebung in Tumornähe schaffen und in der Folge die Metastasierung und eine verstärkte Immunresistenz fördern.

Allerdings verlieren einige Monozyten den CCR2-Rezeptor, an den CCL2 bindet, und differenzieren sich zu sogenannten intravaskulären nichtklassischen Monozyten (I-NCMs). Diese wirken zwar krebshemmend, können allerdings in den Tumor wegen des fehlenden CCR2-Rezeptors nicht eindringen. Die I-NCM-Population ist allerdings komplex und heterogen, sodass einzelne Vertreter CCR2-Rezeptoren exprimieren, ohne dabei die I-NCM-Charakteristika zu verlieren. Gerade diese Zellen könnten den Tumor effektiv bekämpfen. Sie können sowohl intra- als auch extravaskuläre metastatische Stellen von Melanom-, Lungen-, Brust- und Darmkrebs infiltrieren, wenn sie mithilfe des CCR2-Rezeptors den Tumor finden können. 

Forschende um Professor Dr. Xianpeng Liu von der Northwestern University in Chicago bemerkten, dass diese I-NCM-Untergruppe während entzündlicher Zustände wie nach Organtransplantationen oder während einer Covid-19-Infektion, vermehrt auftritt. Ihre Ergebnisse veröffentlichte das Team in der aktuellen Ausgabe des Wissenschaftjournals »The Journal of Clinical Investigation«.

Die Forschenden stellten die Hypothese auf, dass es nützlich sein könnte, wenn sich bei Patienten mit immunresistenten Tumoren diese Population I-NCMs anreichern ließe, die dann sowohl intra- als auch extravaskuläre metastatische Stellen von Melanom-, Lungen-, Brust- und Darmkrebs infiltrieren. Innerhalb der Tumorkolonien schütten die Zellen dann das Zytokin CCL6 aus, wodurch NK-Zellen (natürliche Killerzellen) rekrutiert werden, die den Tumor unabhängig von T- und B-Lymphozyten angreifen.

Wie die Forschenden herausfanden, entsteht der gewünschte Zelltyp, wenn der NOD2-Signalweg angeschaltet wird. Dieser Signalweg wird durch Substanzen wie Muramyldipeptid (MDP) aus der Bakterienzellwand oder durch dessen Analoga (zum Beispiel L-MTP-PE) induziert. Zudem ist auch die einzelsträngige RNA von SARS-CoV-2 ein potenter Aktivator des NOD2-Signalwegs, wie die Forschenden zeigen konnten. Das erklärt, weshalb die I-NCM-Population im Rahmen von Covid-19 verstärkt vertreten ist.

Die Forschenden konnten ihre pharmakologische Hypothese bestätigen, denn die Induktion von I-NCM mithilfe von small molecules erwies sich in Metastasenmodellen von Melanom-, Lungen-, Brust- und Darmkrebs als wirksam. Dies wurde auch durch Transkriptionsprofile von I-NCM und natürlich vorkommenden NCM bestätigt, denn I-NCM zeigten eine höhere Expression von Genen, die mit Migration und Entzündung in Zusammenhang stehen, wodurch sie Tumore besser infiltrieren und die Immunität fördern können.

So könnte sich aus der pharmakologischen Induktion von I-NCM durch die Aktivierung des NOD2-Signalwegs ein neuer Ansatz zur Therapie von immunresistenten Tumorerkrankungen ergeben.