Click-Chemie erstmals am Menschen getestet

SQ3370 heißt die Entwicklungssubstanz, mit der erstmals das Sicherheitspotenzial eines Therapieansatzes in einer Phase-I-Studie überprüft wurde, der auf den Prinzipien der mit dem Nobelpreis 2022 geadelten Click-Chemie beruht. Die Studie wurde von Dr. Sangeetha Srinivasan und Kollegen des Unternehmens Shasqi Inc. in San Francisco durchgeführt und die Ergebnisse nun auf dem Preprint-Server »bioRxiv« publiziert. Die Publikation veranlasste zudem »Nature Biotechnology«, in einem News-Artikel das Thema »Clicked drugs« zu beleuchten und das gewaltige Potenzial der Technologie sowie die Aktivitäten auf diesem Gebiet zusammenzufassen.

SQ3370 ist ein Wirkstoffkonjugat, das aus dem Biopolymer SQL70 und dem Protodrug SQP33 besteht. Bei SQL70 handelt es sich um ein mit einem Tetrazin-Liganden modifiziertes Natriumhyaluronat-Polymer. Sein Reaktionspartner SQP33 ist ein Doxorubicin-Protodrug, dessen zytotoxische Aktivität durch Modifikation mit trans-Cycloocten massiv abgeschwächt ist. In vitro ist das SQP33-Protodrug etwa 82-mal weniger zytotoxisch als Doxorubicin selbst. Kommen beide Reaktionspartner in räumliche Nähe zueinander, wird das Protodrug SQP33 nach den Prinzipien der Click-Chemie durch eine kovalente Reaktion zwischen Tetrazin und Cycloocten aktiviert. In der Folge wird Doxorubicin freigesetzt, das dann seine volle Toxizität entfalten kann. 

Die Forschenden präsentieren in ihrer Arbeit Daten präklinischer Studien (siehe Kasten) sowie einer Phase-I-Dosisfindungsstudie (NCT04106492), die die Aktivierung von SQ3370 an verschiedenen Tumorstellen sowie die Sicherheit, systemische Pharmakokinetik (PK) und immunologische Aktivität belegen.

Die einarmige, offene Phase I/IIa-Studie wurde an mehreren klinischen Standorten in den Vereinigten Staaten und Australien durchgeführt. Die 39 Patienten waren überwiegend weiß (87 Prozent) und männlich (48 Prozent) mit einem mittleren Alter von 59 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten (65 Prozent) war an einem Sarkom erkrankt.

Sie erhielten an Tag 1 eine intratumorale Injektion des Biopolymers SQL70 in eine einzelne Läsion und an den Tagen 1 bis 5 des 21-tägigen Behandlungszyklus einmal täglich eine intravenöse Infusion von SQP33.

Bemerkenswert war das Immunzellprofil der Tumorbiopsien derjenigen Patienten, die mehr als eine 2,8-fache Doxorubicin-Dosis erhalten hatten. Bei diesen Patienten zeigten die Tumorbiopsien nach einem Zyklus von SQ3370 einen Anstieg der Zelldichte von Granzyme B⁺ CD3⁺ und Granzyme B⁺ CD8⁺ T-Zellen, was auf eine erhöhte zytotoxische Lymphozytenaktivität in den Tumoren schließen lässt.

Der Anstieg der zytotoxischen Aktivität korrelierte mit einer tendenziellen Zunahme der Apoptose von Tumorzellen, die durch die Färbung von gespaltener Caspase-3 (CC3) bestätigt wurde. Diese beobachteten Auswirkungen auf die immunologische Mikroumgebung des Tumors bestätigen frühere präklinische Befunde einer erhöhten T-Zell-Infiltration in den Tumor nach der Behandlung mit SQ3370.