CAR-T-Zellen mit Adapter

Bei der CAR-T-Zelltherapie bekommt das körpereigene Immunsystem beigebracht, bestimmte Oberflächenstrukturen auf erkrankten Zellen zu erkennen, diese Zellen zu attackieren und abzutöten. Dies geschieht, indem T-Zellen des Patienten mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) versehen werden, der gegen eben jene Oberflächenstruktur gerichtet ist. Als Target nutzbar sind daher momentan nur Moleküle, die kranke Zellen stark exprimieren, gesunde Zellen aber möglichst wenig, denn sonst würden die CAR-T-Zellen ja auch gesunde Zellen des Patienten angreifen und abtöten.

Zielstrukturen, die auf kranken Zellen sehr häufig, aber in geringerem Umfang eben auch auf gesunden Zellen vorhanden sind, könnte man womöglich mit CAR-T-Zellen adressieren, die sich im Körper gezielt aktivieren beziehungsweise deaktivieren lassen. Denn auf diese Weise könnte die Aktivität der CAR-T-Zellen gedrosselt werden, wenn zu starke Nebenwirkungen auftreten. Da dies der Therapieform viele neue Anwendungsgebiete erschließen würde, werden solche Ansätze intensiv erforscht.

Eine neues, sehr elegantes solches Verfahren stellt eine Forschergruppe um Daniel Nixdorf vom LMU Klinikum München jetzt im Fachjournal »Leukemia« vor: Adapter-CAR-T-Zellen. Bei diesen richtet sich der CAR nicht gegen ein bestimmtes Oberflächenmerkmal von beispielsweise Krebszellen; er hat keine Zielstruktur im menschlichen Körper. Um aktiviert zu werden, brauchen die AdCAR-T-Zellen einen Adapter. Dieser besteht aus einem immer gleichen Teil, der hochspezifisch an die AdCAR-T-Zellen bindet, und einem variablen Teil, mit dem sich die Aktivität der AdCAR-T-Zellen auf verschiedene Ziele richten lässt.

Die Forscher testeten die Wirksamkeit der Methode in vitro und in vivo an Mäusen mit Zelllinien von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Diese überexprimieren häufig CD33, CD123 und/oder CLL1 – Oberflächenmerkmale, die sich in geringerem Umfang auch auf gesunden Körperzellen finden, sodass sie einer CAR-T-Zelltherapie bislang nicht zugänglich waren. In den Versuchen der Forscher ließen sich die AdCAR-T-Zellen durch Zugabe von entsprechenden Adaptern nacheinander erfolgreich gegen CD33, CD123 und CLL1 richten.

»Wir können die Therapie damit viel besser als bisher steuern und kontrollieren, wir können sie immer wieder an- und abschalten und individueller gestalten«, erklärt Seniorautorin und Arbeitsgruppenleiterin Professor Dr. Marion Subklewe in einer Mitteilung des LMU Klinikums. »Weil wir die CAR-T-Zellen auf mehrere Moleküle der Tumorzellen lenken können, erhoffen wir uns eine stärkere und breitere Immunantwort gegen den Krebs. Wir gehen auch davon aus, dass das Sicherheitsprofil erhöht ist, da die CAR-T-Zellen nur aktiv sind, wenn wir gleichzeitig den Adapter geben.«

Ein weiterer Vorteil der Plattform sei, dass sie universell ist. »Durch den Austausch des Adapters verändern wir die Tumorspezifität und der Ansatz ist damit einfach auf andere Krebserkrankungen zu übertragen – auch auf solide Tumoren wie Darm- oder Lungenkrebs«, so Subklewe weiter.