CAR-T-Zellen bei Non-Hodgkin-Lymphom |
 |  | Sven Siebenand |
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30.12.2019 08:00 Uhr |
Lymphknotenschwellung ist ein mögliches Symptom eines Lymphoms, einer Krebserkrankung des lymphatischen Systems. / Foto: Adobe Stock/ glisic_albina
Vorgesehen ist das Axicabtagen-Ciloleucel-haltige Präparat für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) beziehungsweise primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), die zwei oder mehrere systemische Vorbehandlungen erhalten haben. Das zweite bereits verfügbare CAR-T-Zelltherapeutikum, das Tisagenlecleucel-haltige Medikament Kymriah® von Novartis Pharma, ist dagegen zur Behandlung der akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (ALL) bei Patienten bis 25 Jahren und – wie Yescarta – zur DLBCL-Therapie bei Erwachsenen nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie zugelassen.
Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) gehören zu den malignen Lymphomen. Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit einem Anteil von 30 bis 40 Prozent die häufigste Form des NHL bei Erwachsenen. Die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 7 pro 100.000 Personen. Die Erkrankung verläuft äußerst aggressiv und führt unbehandelt rasch zum Tod – eine Eigenschaft, die sie auch mit dem primär mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL) teilt. Dabei handelt es sich um eine weitere Form des NHL, die etwa 2 Prozent aller NHL-Fälle ausmacht. Grundsätzlich sind beide Erkrankungen heilbar, allerdings sprechen bis zu 50 Prozent der Patienten nicht auf eine Standardtherapie an oder erleiden im Verlauf ein Rezidiv.
Bei beiden Präparaten werden patienteneigene T-Zellen durch Genmodifikation so verändert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Dieser Rezeptor richtet sich gegen das Oberflächenantigen CD19 auf B-Zellen. Bindet eine den CAR tragende T-Zelle an eine CD19-exprimierende Zelle, aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28 und CD3-ζ nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zum Beispiel zu Aktivierung, Proliferation und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zur Apoptose und Nekrose der CD19-exprimierenden Zielzellen. Dem Immunsystem wird sozusagen beigebracht, den Tumor zu bekämpfen.
Yescarta wird einmalig intravenös infundiert. Die Dosis enthält 2 × 106 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht oder maximal 2 × 108 CAR-T-Zellen bei Patienten mit einem Gewicht von mindestens 100 kg. Einige Tage vor der Verabreichung der Zellen sollte der Patient einen kurzen Chemotherapiezyklus erhalten, um seine weißen Blutzellen abzutöten. Direkt vor der Infusion bekommt er Paracetamol und ein Antihistaminikum, um das Risiko von Reaktionen auf die Infusion zu senken. Die Infusion der Zellen soll innerhalb von 30 Minuten erfolgen.
Ablauf einer CAR-T-Zelltherapie / Foto: PZ/Spitzer
Eine CAR-T-Zelltherapie darf nur in einer qualifizierten klinischen Einrichtung erfolgen und muss von speziell geschultem Personal durchgeführt werden. Vor der Infusion muss sichergestellt sein, dass eine Notfallausrüstung sowie mindestens vier Dosen des Anti-Interleukin-6-Antikörpers Tocilizumab (RoActemra®) vorhanden sind. Der Grund für diese Vorsichtsmaßnahme ist das mögliche Auftreten eines sogenannten Zytokin-Freisetzungssyndroms. Dabei handelt es sich um eine massive Freisetzung von Zytokinen aus T-Zellen, die unter anderem zu Blutdruckabfall, Gehirnödem, Schock und Herzstillstand führen kann. Tocilizumab dämpft diese überschießende Immunantwort. In der Fachinformation von Yescarta wird dazu geraten, dass die Patienten nach der Behandlung zehn Tage lang engmaschig mit Blick auf Nebenwirkungen überwacht werden. Zudem sollten sie sich nach der Infusion mindestens vier Wochen lang in der Nähe einer Fachklinik aufhalten.
Die Anwendung von Yescarta bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Zudem ist nicht bekannt, ob die Zellen in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergehen. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.
Mit Yescarta behandelte Patienten dürfen kein Blut sowie keine Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit aktiver HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion vor. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von Yescarta ist ein Screening auf diese Viren durchzuführen.
Der Zulassung von Yescarta liegen die Daten aus der ZUMA-1-Studie zugrunde. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR). In der einarmigen Studie sprachen in der primären Analyse nach sechs Monaten 72 Prozent der 101 Patienten, die eine einmalige Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel erhalten hatten, auf die Therapie an; 51 Prozent zeigten ein komplettes Ansprechen (Complete Response, CR). In der Analyse der Zwölf-Monats-Nachbeobachtung konnten diese Ergebnisse bestätigt werden (ORR: 72 Prozent, CR-Rate: 51 Prozent). In der Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung lagen ORR und die CR-Rate bei 74 sowie 54 Prozent.
Die Liste der sehr häufig und häufig aufgetretenen Nebenwirkungen ist lang und in der Fachinformation von Yescarta zu finden. Sehr häufig sind beispielsweise das bereits genannte Zytokin-Freisetzungssyndrom (93 Prozent), Enzephalopathien (58 Prozent) und Infektionen (39 Prozent). Infolge der Therapie kann es zu einem Abfall der Gammaglobuline kommen. Die Immunglobulin-Konzentrationen sind daher nach der Behandlung zu überwachen und durch Infektionsprophylaxe, antibiotische Prophylaxe und Substitution mit Immunglobulinen zu handhaben.
Die CAR-T-Zelltherapie ist eine innovative und vielversprechende Behandlungsoption. Sie vereint Merkmale der Immun-, Zell- und Gentherapie. Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta®) ist nach Tisagenlecleucel (Kymriah®) das zweite CAR-T-Zelltherapeutikum. Hinsichtlich Wirkmechanismus und Studiendaten gibt es keinen bedeutenden Fortschritt durch Yescarta im Vergleich zu Kymriah. Mit der Indikation PMBCL gibt es allerdings ein neues mögliches Einsatzgebiet, sodass Yescarta als Schrittinnovation zu werten ist.
