Base-Editing wird erstmals in klinischer Studie überprüft

In einer Presseerklärung informierte Verve Therapeutics darüber, mit einer klinischen Studie begonnen zu haben, in der erstmals das Potenzial eines Genkorrekturverfahrens auf Basis der CIRISPR-Technologie am Menschen erprobt wird. Im Rahmen der offenen Phase-Ib-Studie VT-101 wird 40 Patienten eine einzige, aufsteigende Dosis des Medikaments VERVE-101 injiziert, um die Sicherheit von VERVE-101 bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterolämie (HeFH), atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) und unkontrollierter Hypercholesterolämie zu evaluieren.

Das Gentherapeutikum VERVE-101 nutzt einen abgewandelten Ansatz der CRISP/Cas9-Technologie. Die Firma bezeichnet ihren Ansatz als »Base-Editing-Technologie«, bei der eine Leit-RNA ein CRISPR-Protein an eine bestimmte Stelle in einem Genom dirigiert. Allerdings ist dieses CRISPR-Protein so modifiziert, dass es keinen Doppelstrangbruch verursacht. Stattdessen übernimmt ein Basen-Editierenzym, zum Beispiel eine Deaminase, die Aufgabe, die DNA gezielt zu verändern, indem ein einzelnes Nukleotid in der DNA in ein anderes umgewandelt wird. 

Durch VERVE-101 wird nach einer einmaligen Injektion ein Nukleotid im Gen für die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) ausgetauscht. So wird  in der Leber der Patienten die Expression dieses Proteins dauerhaft ausgeschaltet. Dies senkt die LDL-Cholesterol-Konzentration deutlich, wie dies ja auch durch andere Strategien, seien es monoklonale Antikörper gegen PCSK9 oder Antisense-RNA, gezeigt wurde.

»VERVE-101 ist das erste Base-Editing-Medikament, das wir entwickelt haben, um eine einzige Korrektur in der Leber-DNA vorzunehmen, um dadurch ein krankheitsverursachendes Gen dauerhaft abzuschalten«, erläutert Dr. Sekar Kathiresan, Mitbegründer und CEO von Verve Therapeutics, in der Pressemitteilung. Und er ergänzt: »Die Behandlung des ersten Menschen mit einem solchen Medikament ist ein bedeutender Erfolg für unser Team und für den Bereich des Gen-Editings.«

Verve Therapeutics hat die Base-Editing-Technologie von »Beam Therapeutics« einlizensiert. Dieses Unternehmen war 2017 auf der Grundlage von Arbeiten von Professor David R. Liu am Broad Institute gegründet wurden.

Die Base-Editing-Technik von Verve Therapeutics weist Ähnlichkeiten zur Technologie der mRNA-Impfstoffe für Covid-19 auf, was auf eine enorme Flexibilität hinweist. Genau wie mRNA-basierte Covid-19-Impfstoffe enthalten auch die Base-Editing-Wirkstoffe RNA-Moleküle, die in Nanopartikel verpackt sind und so in Zellen eingeschleust werden.

Während die Impfstoffe die Zellen anweisen, einen Bestandteil des SARS-Coronavirus-2 herzustellen, enthalten die Partikel der Verve-Behandlung neben einer Leit-RNA auch die RNA, die Zellen anweist, ein Protein zu synthetisieren, das einen Basenaustausch an einer bestimmten Stelle in einem Gen katalysiert. Im konkreten Fall wird dadurch kein PCSK9-Protein gebildet.

In Versuchen an Affen erwies sich der Ansatz als so wirksam, dass die LDL-Cholesterol-Konzentration um 60  Prozent gesenkt wurde. Die Wirkung hielt bei den Tieren mehr als ein Jahr lang an und könnte sich vielleicht sogar als dauerhaft erweisen.

Dem Nachrichtenportal »MIT Technology Review« sagte Kathiresan: »Wenn dieser Ansatz funktioniert und sicher ist, ist das die Antwort auf den Herzinfarkt – wir sprechen hier von Heilung«.

»Von all den verschiedenen Genom-Editierungsansätzen, die derzeit in der Klinik durchgeführt werden, könnte dieser Ansatz die größte Wirkung haben, weil so viele Menschen davon profitieren könnten«, äußert sich auch Professor Dr. Eric Topol, Kardiologe und Forscher bei Scripps Research gegenüber MIT Technology Review.