Neuer Faktor bei Hämophilie A |
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10.12.2013 18:00 Uhr |
Von Annette Mende, Kopenhagen / Patienten mit Hämophilie A müssen sich alle zwei bis drei Tage den fehlenden Blutgerinnungsfaktor VIII spritzen, um schweren Blutungen vorzubeugen. Mit Turoctocog alfa (NovoEight®) hat Novo Nordisk jetzt einen neuen, gentechnisch hergestellten Faktor VIII entwickelt. Laut Zulassungsstudien ist er sehr gut verträglich.
Bluterkrankheit – der deutsche Name der Hämophilie – umschreibt das Krankheitsbild sehr anschaulich. Bei Betroffenen ist die Blutgerinnung gestört, sie bluten deshalb deutlich länger als Gesunde. Die Krankheit wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass nahezu ausschließlich Männer erkranken. Frauen, die auf einem X-Chromosom das entsprechende Gen tragen, erkranken nicht, vererben die Krankheit aber mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit an ihren männlichen Nachwuchs. Prominentes Beispiel dafür war die britische Königin Victoria.
Verschiedene Schweregrade
Bei Hämophilie A fehlt der Blutgerinnungsfaktor VIII, bei Hämophilie B der Faktor IX. Abhängig davon, ob der Faktor gänzlich fehlt oder noch eine Restaktivität vorhanden ist, unterscheidet man verschiedene Schweregrade der Erkrankung. So liegt eine schwere Hämophilie A vor, wenn im Blut des Patienten weniger als 1 Prozent Restaktivität des Faktors VIII messbar ist. In Deutschland leiden etwa 3000 Patienten an dieser schweren Form. Bei einer mittelschweren Form beträgt die Restaktivität 1 bis 5 Prozent, bei einer leichten 5 bis 15 Prozent.
Patienten mit mittelschwerer oder leichter Hämophilie bluten in der Regel nur nach einer Verletzung oder bei einer Operation. »Ab 15 Prozent Restaktivität merkt man im täglichen Leben nichts mehr von der Erkrankung«, sagte Dr. Robert Klamroth, Leiter des Hämophilie-Zentrums am Berliner Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, auf einer Presseveranstaltung von Novo Nordisk in Kopenhagen. Dagegen leiden Patienten mit schwerer Hämophilie auch unter spontanen Blutungen, vor allem in große Gelenke wie Ellbogen-, Knie- oder Sprunggelenk. Diese sind sehr schmerzhaft und schädigen das Gelenk nachhaltig. Bevor eine wirksame Therapie verfügbar war, litten daher viele Betroffene bereits in jungen Jahren an Arthrose.
Fehlenden Faktor ersetzen
»Die Standardtherapie der schweren Hämophilie A ist heute der Ersatz des fehlenden Faktors VIII«, so Klamroth. Unter der Substitutionstherapie haben heute geborene Kinder mit der Erkrankung eine annährend normale Lebenserwartung. Es stehen diverse Präparate zur Verfügung, die entweder aus Blutspenden gewonnen oder gentechnisch hergestellt werden. Das jetzt von Novo Nordisk entwickelte Turoctocog alfa gehört in letztere Kategorie. Es handelt sich um einen Blutgerinnungsfaktor der dritten Generation, das heißt bei der Herstellung wird weder menschliches noch tierisches Material verwendet. Die Lagerung kann bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur erfolgen. NovoEight erhielt Mitte September die Zulassung der europäischen Arzneimittelagentur EMA, die Markteinführung in Deutschland ist für Januar 2014 geplant.
Der natürliche Faktor VIII besteht aus einer schweren und einer leichten Kette, die über eine B-Domäne verbunden sind. Die B-Domäne ist bei Turoctocog alfa deutlich verkürzt. Das ist möglich, weil sie für die Blutgerinnung keine physiologische Funktion hat. Sie wird herausgeschnitten, sobald der Faktor VIII aktiviert wird. »Durch die Verkürzung der B-Domäne bekommt man ein reineres Endprodukt«, erklärte Klamroth.
Alle Präparate müssen aufgrund der kurzen Halbwertszeit des Faktors jeden zweiten Tag oder dreimal pro Woche verabreicht werden. Für die Patienten und ihre Familien bedeutet das sehr viel Aufwand, denn: »Wir beginnen mit der Behandlung heute schon im Alter von zwölf Monaten, wenn die Kinder mobil werden«, so Klamroth. Spezielle Schulungen versetzen die Eltern in die Lage, ihren Kindern die intravenöse Therapie zu Hause zu verabreichen. Dennoch ist die Behandlung belastend und Konflikte bleiben nicht aus, spätestens wenn die Kinder in die Pubertät kommen.
Hemmkörper-Entwicklung vermeiden
Ein möglichst früher Therapiestart ist aber einerseits notwendig, um Gelenkblutungen zu verhindern. Andererseits gibt es Klamroth zufolge auch Hinweise, dass Patienten seltener sogenannte Hemmkörper entwickeln, wenn die Faktor-VIII-Substitution früh begonnen wird. Hemmkörper sind gegen den exogenen Blutgerinnungsfaktor gerichtete Antikörper, die etwa ein Drittel der substituierten Patienten entwickelt. Die prophylaktische Therapie wird dadurch unwirksam. In diesen Fällen kann zwar noch die Gabe von aktiviertem Faktor VIIa akute Blutungen stoppen. Blutungen von vorneherein zu verhindern, ist aber natürlich viel besser.
Daher versucht man bei Patienten mit Hemmkörper-Entwicklung, die Toleranz gegenüber dem Faktor VIII wieder herzustellen, indem man ihnen diesen morgens und abends in großen Dosen verabreicht. Bei etwa acht von zehn Patienten ist diese sogenannte Immuntoleranztherapie erfolgreich, das heißt die Hemmkörper verschwinden wieder. »Allerdings ist sie enorm aufwendig und dauert in der Regel sechs bis zwölf Monate, manchmal auch über zwei Jahre«, informierte Klamroth.
»Die Hemmkörper-Entwicklung ist heutzutage das ernsthafteste Problem in der Hämophilie-Therapie«, bestätigte Dr. Andreas Tiede von der Medizinischen Hochschule Hannover. Dagegen sei die Furcht vor HIV- oder Hepatitis-C-Infektion, die aufgrund zahlreicher Fälle in den 1980er-Jahren eine Zeit lang sehr groß war, heute kaum noch vorhanden. Auch die aus menschlichem Blutplasma gewonnenen Präparate seien heute durch mehrere Reinigungsschritte mit sehr großer Sicherheit virusfrei. Mit einem Marktanteil von etwa 30 Prozent spielen sie zwar im Vergleich zu den rekombinanten Präparaten eine untergeordnete, aber keine unwichtige Rolle.
Turoctocog alfa erwies sich in den Zulassungsstudien als wirksam und sicher, gerade auch in Bezug auf die Hemmkörper-Entwicklung. Im Studienprogramm Guardian entwickelte kein einziger Patient einen Hemmkörper. Eingeschlossen waren sowohl Erwachsene als auch Kinder mit Hämophilie A, die zuvor schon relativ lange mit anderen Faktor-VIII-Präparaten substituiert worden waren und die noch nie Hemmkörper entwickelt hatten. »Diese Population eignet sich am besten, um zu testen, ob ein neues Präparat eine Hemmkörper-Entwicklung provoziert oder nicht«, erklärte Tiede.
Patienten für eine solche Studie zu rekrutieren, ist häufig schwierig, da die Teilnahme für den Betroffenen bedeutet, dass er von einer Therapie, die er bisher gut vertragen hat, auf ein neues, unbekanntes Präparat umgestellt wird. »Da ist viel Altruismus im Spiel«, sagte Tiede über die Beweggründe vor allem älterer Patienten. Vor diesem Hintergrund sei es bemerkenswert, dass das Guardian-Studienprogramm deutlich mehr als die von der EMA geforderte Anzahl Patienten eingeschlossen habe. /
