Neue Wirkstoffklasse bei Brustkrebs |
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26.10.2016 09:05 Uhr |
Von Brigitte M. Gensthaler, München / Die beiden CDK4/6- Inhibitoren Ribociclib und Palbociclib könnten demnächst Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium als neue Optionen zur Verfügung stehen. In Studien verlängerten sie signifikant das progressionsfreie Überleben.
Bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem, HR-positivem und HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)-negativem Tumor ist die antihormonelle Therapie, meist mit Aromatase-Inhibitoren, Standard. Allerdings entwickeln die Tumorzellen häufig Resistenzen gegen die endokrine Therapie. Hier setzen die peroral bioverfügbaren Wirkstoffe Ribociclib (Novartis) und Palbociclib (Pfizer) an. Sie sind Proteinkinase-Inhibitoren, genauer gesagt Hemmstoffe der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6).
Zellproliferation hemmen
CDK4/6 sind in Kombination mit ihrem Regulatorprotein Cyclin D, das wiederum in den HR-Signalweg eingebunden ist, wichtige Regulatoren des Zellzyklus. CDK4/6-Cyclin D treibt die Zellproliferation an. Eine Überexpression von CDK4/6 gilt als Schlüsselfaktor für die Resistenzbildung gegen eine endokrine Therapie. Werden diese Kinasen, zum Beispiel durch Ribociclib oder Palbociclib, gehemmt, wird letztlich die Zellproliferation gebremst.
Als Erstlinientherapie wurde Ribociclib in der MONALEESA-2-Studie bei 668 Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom geprüft (»New England Journal of Medicine« 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1609709). Die Patienten erhielten den Aromatase-Inhibitor Letrozol (2,5 mg täglich) plus Ribociclib (600 mg) oder Placebo. »Frauen, die Ribociclib plus Letrozol bekamen, hatten einen klaren Vorteil im Vergleich zu der Gruppe, die nur Letrozol bekam«, sagte Dr. Wolfgang Abenhardt vom MVZ Onkologie im Elisenhof in München bei einer Pressekonferenz in München. Nach 18 Monaten waren im Ribociclib-Arm noch 63 Prozent der Patientinnen ohne erneute Tumorprogression gegenüber 42 Prozent in der Placebo-Letrozol-Gruppe. Bei der vorab definierten Interimsanalyse lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der Placebo-Letrozol-Gruppe bei 14,7 Monaten und war in der Kombi-Gruppe noch nicht erreicht. In allen Subgruppen war der Unterschied laut Abenhardt »extrem signifikant«.
Das neue Medikament sei sehr gut verträglich. Zu achten sei vor allem auf die Myelotoxizität sowie eine Hepatotoxizität mit Anstieg der Leberwerte. Man müsse die Frauen darauf hinweisen, dass die Haare ausfallen können, so der Onkologe.
Positives Votum
Ribociclib sei in puncto Effektivität und Verträglichkeit vergleichbar mit Palbociclib, das in den USA bereits zugelassen ist, sagte Abenhardt. Mitte September gab der Ausschuss für Humanarzneimittel der europäischen Zulassungsbehörde ein positives Votum ab. Danach wird Ibrance® (75, 100 und 125 mg Hartkapseln) indiziert sein bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor oder mit Fulvestrant bei Frauen, die bereits eine endokrine Therapie bekommen haben.
In der PALOMA-1-Studie hatten Patientinnen unter Letrozol 2,5 mg plus Palbociclib 125 mg ein medianes PSF von mehr als 20 Monaten – doppelt so lange wie mit Letrozol allein (»The Lancet Oncology« 2015, DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71159-3). Beim Gesamtüberleben wurde die Signifikanz jedoch knapp verfehlt (37,5 versus 33,3 Monate). Aufgrund der guten Ergebnisse sei die prospektive randomisierte PALOMA-2-Studie aufgelegt worden, berichtete der Onkologe. Hier verlängerte die Kombitherapie das PFS von 14,5 auf 24,8 Monate. »Das sind nahezu identische Effekte wie unter Ribociclib. Die beiden Substanzen werden mindestens gleichwertig sein.« Allerdings sei die Therapie in den USA sehr teuer. Ribociclib könne mit einer guten Preispolitik den Markt für sich gewinnen.
Weitere Indikationen
Ribociclib werde in weiteren Studien bei Patienten mit HR-positivem metastasiertem Brustkrebs geprüft, wie Abenhardt berichtete. Darin eingeschlossen sind postmenopausale Frauen und auch Männer (Zweitlinientherapie) sowie prä- und perimenopausale Frauen (Erstlinie). /
