Immunabwehr gegen Tumor aufrüsten

TLR erkennen über bestimmte Bindungsdomänen bakterielle Liganden, seien es Zellwandbestand­teile oder Nukleinsäuren, als fremd und alarmie­ren die weitere Abwehr. In der Therapie des hellen Hautkrebses ist bereits ein Kandidat aus der Wirkstoffgruppe der Immune Response Modi­fier im Einsatz. Der Immunmodulator Imiquimod aktiviert die Rezeptoren TLR7 und TLR8 und sti­muliert so in den das Tumorgewebe umgebenden Immunzellen die Signalkaskade der Immunab­wehr bis zur Apoptose der Krebszellen.

DNA als Krebstherapeutikum

Seit Längerem ist bekannt, dass der Rezeptor TLR9 bakterielle DNA als körperfremd erkennen kann. Als Forscher zudem herausfanden, dass die fremde Erbsubstanz über eine Immunaktivie­rung einen Antitumoreffekt ausübt, hat man mit der Entwicklung von TLR9-Liganden auf der Basis von DNA begonnen. Das Oligonukleotid MGN1703 aktiviert in vitro über die Bindung an den Rezeptor essenzielle Immunzellen, wie antigenpräsentierende dendritische Zellen, natürliche Killerzellen und Killer-T-Zellen, sowie die Ausschüttung von Signalproteinen. Inzwischen konnte eine Phase-Ib-Studie das Wirkprinzip des TLR9-Agonisten auch in vivo bestätigen. In einer klinischen Studie an den Universitätskliniken Essen und Köln wurden 24 Patienten mit diversen weit fortgeschrittenen, metastasierenden, soliden Tumoren über sechs Wochen mit insgesamt zwölf subkutan applizierten MGN1703-Injektionen behandelt. Bei neun Patienten, für die zuvor keine standardisierte Therapie mehr zur Verfügung stand, konnte das Fortschreiten der Krankheit gestoppt werden. Sechs von ihnen erhielten einen weiteren Behandlungszyklus, nach welchem drei immer noch eine Stabilisierung aufwiesen. Vier Patienten nahmen an einem sogenannten Compassionate-Use-Programm teil, das heißt, die Behandlungszyklen wurden außerhalb der Studie mehrfach wiederholt. So konnte fortschreitender Darmkrebs um 5 beziehungsweise 14 Monate stabilisiert werden, ein nicht kleinzelliges Lungenkarzinom um 21 Monate.

Der TLR9-Ligand zeigte sich in der ersten Phase der klinischen Prüfung als gut verträglich und wird derzeit in einer größeren randomisierten, placebokontrollierten multizentrischen Doppelblindstudie mit der höchsten untersuchten Dosis von 60 mg pro Applikation weiter untersucht. An der zulassungsrelevanten Studie der Phase II/III nehmen Patienten mit metastasiertem Darmkrebs teil, wobei als primärer Endpunkt das mediane progressionsfreie Überleben gilt. Erste Ergebnisse einer Zwischenauswertung werden dem Hersteller Mologen zufolge im zweiten Quartal 2011 erwartet.

Gezielt Immunzellen abtöten

Einen ähnlichen Ansatz einer immunmodulierenden Krebstherapie verfolgen Wissenschaftler vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig (doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1736). Sie konnten kürzlich gemeinsam mit Forschern des Instituts für Infektionsimmunologie am Twincore, Hannover, zeigen, dass die Zerstörung bestimmter Immunzellen helfen kann, Tumoren zu bekämpfen. Krebszellen schützen sich nämlich vor den Angriffen des menschlichen Immunsystems, indem sie regulatorische T-Zellen (Tregs) anlocken, welche die Immunantwort unterdrücken und so die Progression des Tumors begünstigen.

Bislang konnte die Effizienz dieses Ansatzes nicht im vollen Ausmaß demonstriert werden. Denn die hierbei eingesetzten Anti-CD25-Antikörper – das Immunsuppressivum Daclizumab wird hier bereits seit Längerem getestet – schalteten nicht nur Tregs, sondern auch aktivierte T-Effektor-Zellen aus, weil beide den CD25-Rezeptor vergleichbar stark exprimieren. Im Modell mit transgenen Mäusen machten die Forscher nun die Tregs durch eine genetische Veränderung in der für die Immunzellen codierenden DNA anfällig für ein Zellgift, schalteten sie damit gezielt aus und konnten die Theorie durch einen deutlichen Rückgang der Tumoren bestätigen. Diese Grundlagenstudie kann zwar nicht auf den Menschen übertragen werden, lässt aber darauf schließen, dass dem Immunsystem bei der Behandlung von Tumoren ein immer größerer Stellenwert zukommen könnte. /