Die Gene mit berücksichtigen |
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21.07.2016 13:25 Uhr |
Welches Arzneimittel ein Patient mit hohem kardiovaskulärem Risiko erhalten sollte, hängt auch von seinen Genen ab. Denn genetische Variationen entscheiden mit darüber, wie gut der Betroffene auf die Behandlung anspricht. Sie werden daher vermutlich künftig bei der Therapieauswahl eine wichtige Rolle spielen.
Professor Dr. Julie Johnson von der University of Florida zeigte das anhand des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel. Er ist ein Prodrug, das im Körper zunächst in zwei Metabolisierungsschritten in die Wirkform überführt werden muss. An beiden Reaktionen ist unter anderem das Enzym CYP2C19 beteiligt.
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»Es gibt eine häufige Mutation, die zu einem Aktivitätsverlust von CYP2C19 führt«, informierte die Pharmakologin. Menschen, die zwei dieser Loss-of-Function-Allele tragen, können Clopidogrel nur sehr eingeschränkt bioaktivieren. Ist ein defektes und ein funktionierendes Allel vorhanden, geht die Aktivierung deutlich langsamer vonstatten als bei Trägern von zwei intakten Allelen. Laut Johnson ist CYP2C19 aus diesem Grund bei etwa 28 Prozent der hellhäutigen Bevölkerung, 36 Prozent der Dunkelhäutigen und 70 Prozent der Asiaten weniger aktiv. Clopidogrel kann bei diesen Menschen nicht richtig wirken.
Dieser Zusammenhang ist weidlich bekannt, doch wird er in der klinischen Praxis momentan noch weitgehend ignoriert. Das will das IGNITE-Netzwerk (Implementing Genomics in Practice) ändern, das die University of Florida unter der Federführung von Johnsons Institut ins Leben gerufen hat. Mit Erfolg, wie die Referentin zeigen konnte: In ihrer Klinik werden Ärzte von der Verschreibungssoftware darauf hingewiesen, wenn Clopidogrel bei einem Patienten erwartbar weniger wirksam sein wird. Der Verordner erhält Alternativvorschläge, zum Beispiel Prasugrel, dessen Bioaktivierung nicht von CYP2C19 abhängt. »Bei Patienten, bei denen die Ärzte Clopidogrel gegen einen anderen Arzneistoff ausgetauscht hatten, kam es zu signifikant weniger kardiovaskulären Ereignissen wie Herzinfarkt oder Herz-Kreislauf-bedingtem Tod als in den Fällen, in denen Ärzte die Warnmeldung ignorierten«, sagte Johnson.
Diese Ergebnisse, die noch nicht publiziert sind, belegen, dass die Pharmakogenetik nicht nur von akademischem Interesse ist, sondern einen direkten Mehrwert für den Patienten hat. Die Analyse eines gesamten Genoms ist mittlerweile schon für 1000 US-Dollar zu haben, die der wichtigsten SNP (Single Nucleotide Polymorphism) für etwa 100. Angesichts weiter sinkender Kosten rechnet Johnson damit, dass die genetische Information bei der Arzneimittelauswahl künftig eine immer größere Rolle spielen wird.
Das könnte die Effektivität der antihypertensiven Pharmakotherapie verbessern, was dringend geboten ist. Denn diese findet momentan noch rein empirisch statt – mit bestenfalls durchwachsenen Ansprechraten. Nimmt man irgendeinen Arzneistoff aus einer der fünf Erstlinien-Wirkstoffgruppen Thiazid-Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor-Blocker und Calciumantagonisten, spricht lediglich die Hälfte der Patienten darauf an. Wiederum nur bei jedem zweiten Patienten gelingt es überhaupt, mittels medikamentöser Therapie den Blutdruck adäquat zu senken.
Johnson hat bereits gezeigt, dass sich unter Berücksichtigung genetischer Faktoren die Arzneistoffauswahl optimieren lässt. In einer 2013 im Fachjournal »Hypertension« publizierten Studie identifizierte sie mit ihrem Team in einer großen Patientenkohorte drei SNP, anhand derer sich unterscheiden ließ, ob ein Patient eher mit einem Calciumantagonisten oder mit einem Betablocker behandelt werden sollte (DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00823). Bei Trägern von zwei bis drei dieser SNP kam es unter Calciumantagonisten häufiger zu kardiovaskulären Ereignissen, bei Trägern von null bis einem der fraglichen SNP war dagegen die Betablocker- Therapie überlegen. /
