Ahnenforschung und Genanalyse

<typohead type="3">Ahnenforschung und Genanalyse

Von Brigitte M. Gensthaler, Passau

Als Alois Alzheimer 1911 das Gehirn seines verstorbenen Patienten Johann F. untersuchte, fand er auffällige Veränderungen. Diese werden heute als »plaque-only«-Variante der Demenz bezeichnet. Regensburger Mediziner suchen jetzt in Familienstudien nach genetischen Grundlagen dieser Demenzform.

Das Risiko, an einer Alzheimer-Demenz zu erkranken, steigt nicht nur mit dem Alter deutlich an, sondern ist auch genetisch bedingt. Bei etwa der Hälfte aller Alzheimer-Patienten lässt sich mindestens ein weiterer Betroffener in der Familie finden. Bislang sind drei Gene für erblich bedingte Formen bekannt: Präsenilin-1 und -2 (PS1 und PS2) sowie das Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein APP. Die Defekte in den Genen PS1 und PS2 sind sehr selten, werden aber autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, dass jeder Genträger in relativ jungen Jahren erkrankt. Das Gen für APP entdeckten Wissenschaftler auf Chromosom 21. Dies erklärt die Beobachtung, dass Menschen mit Trisomie 21 frühzeitig Symptome der Alzheimer-Demenz zeigen.

Es gibt aber auch genetische Faktoren, die das Risiko erhöhen, aber nicht zwingend zur Demenz führen. Ein bekanntes Beispiel ist der Apolipoprotein-E-(ApoE)-Genotyp E4/E4. Etwa 2 Prozent der Bevölkerung in Deutschland haben diesen Genotyp. Damit verfünffacht sich ihr Demenzrisiko.

»Je jünger ein Mensch an Alzheimer-Demenz erkrankt, umso wahrscheinlicher ist eine genetische Veranlagung«, erklärte Dr. Hans Klünemann, Leiter der Gedächtnissprechstunde an der Uniklinik Regensburg, bei einer Pressekonferenz der Alzheimer-Forschungs-Initiative in Passau. Beginnt die Demenz vor dem 70. Lebensjahr, ist auch das Risiko für Verwandte ersten Grades erhöht. Erkrankt jemand aber erst nach dem 80. Lebensjahr, haben Angehörige kein erhöhtes erbliches Risiko, beruhigte der Neurologe und Psychiater.

Erst der Stammbaum

Oft wissen Menschen gar nicht, dass sie miteinander blutsverwandt sind, zum Beispiel wenn der gemeinsame Vorfahre vor Jahrzehnten oder gar Jahrhunderten lebte. Sorgfältig aufgestellte Stammbäume klären dies auf. Dabei ist auch festzustellen, ob in einer Familie über mehrere Generationen hinweg die gleiche Krankheit gehäuft vorkommt. Dann ist eine Vererbung wahrscheinlich. Mit modernen Methoden der Gensequenzierung können Forscher dann bei lebenden erkrankten und gesunden Familienmitgliedern nach Genen fahnden, die die Krankheit auslösen könnten.

Genau dies versuchen Regensburger Mediziner gemeinsam mit Historikern des Kirchenarchivs des Bistums Passau und dem Forwiss-Institut der Universität Passau. Ausgangspunkt ist der Holzhändler Johann F., der frühzeitig eine Demenz bekam und als Patient von Alois Alzheimer 1910 starb. Ein Jahr später untersuchte der berühmte Arzt dessen Gehirn und berichtete, dass in den Hirngewebeproben des 54-jährigen Mannes zwar große Eiweißklumpen (Plaques), aber keine Fibrillen zu finden waren. Damit hat er erstmals die »plaque-only«-Variante der Demenz beschrieben.

Die Historiker haben den Stammbaum des Holzhändlers bis ins 17. Jahrhundert erforscht. Nach den Aufzeichnungen in den Kirchenbüchern starben vermutlich mehrere Geschwister, Mutter, Großvater und Urgroßvater sowie etliche Nachfahren an Demenz. »Die Ahnentafel des Johann F. zeigt die typische Struktur einer Familie mit einer autosomal-dominanten Erbkrankheit«, sagte Klünemann.

In einer aufwendigen Familienforschung wurden bislang vier lebende Nachfahren gefunden, die vor dem 70. Lebensjahr an Alzheimer-Demenz erkrankt und nachweislich mit dem »Indexpatienten« Johann F. verwandt sind. Elf weitere Patienten haben zwar eine positive Familienanamnese, aber die Verwandtschaft ist noch nicht bewiesen, berichtete der Neurologe. Auffallend sei, dass die Patienten zusätzlich an parkinsonähnlichen Symptomen (Parkinsonoid) leiden, wie es bei der Lewy-Körperchen-Variante der Alzheimer-Demenz vorkommt.

Wenn die identifizierten Familienmitglieder einwilligen, können die Forscher deren Erbgut sequenzieren, um mögliche genetische Varianten zu entdecken. Gesichert ist bislang, dass die untersuchten Personen nicht die bekannten Alzheimer-Gene haben. Einer der frühzeitig Erkrankten trägt die Genvariante ApoE3/E4. Unter »Verdacht« stehen weiterhin Gene, die für Regulatoren der Cholesterol-Homöostase und des Amyloid-Stoffwechsels kodieren. Doch um ein neues »Alzheimer-Gen« in der Familie von Johann F. zu entdecken, müssen noch mehr verwandte Patienten entdeckt und untersucht werden. Daher sucht Klünemann weitere Patienten mit Alzheimer-Demenz aus dem Raum Passau, die an der Erblichkeitsstudie teilnehmen.

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