Neue Indikation für Everolimus |
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18.09.2012 16:20 Uhr |
Von Sven Siebenand, Köln / Etwa jede zehnte Frau erkrankt im Laufe des Lebens an Brustkrebs. Die meisten Tumoren sind Hormonrezeptor-positiv und kommen für eine Anti-Hormontherapie infrage. Allerdings sprechen schon initial nicht alle Tumoren darauf an, auf Dauer kommt es fast immer zur Resistenz. Mit Everolimus hat die europäische Zulassungsagentur EMA erstmals einen mTOR-Inhibitor in dieser Indikation zugelassen.
Das Robert-Koch-Institut rechnet in diesem Jahr mit rund 74 500 Neuerkrankungen im Bereich Brustkrebs. »Das Mammakarzinom ist das häufigste Malignom bei Frauen«, informierte Professor Dr. Christian Jackisch vom Klinikum Offenbach auf einer Presseveranstaltung von Novartis. Der Mediziner verwies darauf, dass Brustkrebs nicht gleich Brustkrebs ist und verschiedene Subtypen zu unterscheiden sind. Diese sind durch An- oder Abwesenheit bestimmter Rezeptoren auf der Zelloberfläche und dem Zellkern gekennzeichnet. Rund zwei Drittel der Tumoren sind Hormonrezeptor-positiv (HR+), circa ein Viertel aller Patientinnen weisen eine Überaktivierung von HER2 auf. Rund 10 bis 15 Prozent der Frauen sind Triple-negativ, dass heißt, von dem Tumor werden weder HER2 noch Hormonrezeptoren (ER und PR) überexprimiert. HR+-Karzinome sind mit einer besseren Prognose assoziiert als Triple-negative und HER2-Mammakarzinome.
Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, positivem Hormonrezeptorstatus und nicht lebensbedrohlicher Krankheitssituation erhalten meistens zunächst eine endokrine Therapie (Anti-Hormontherapie). Zum Einsatz kommen Aromatasehemmer und Estrogenrezeptor-Antagonisten. Damit soll eine Chemotherapie so lange wie möglich hinausgezögert werden. Etwa die Hälfte der Frauen spricht auf eine initiale endokrine Behandlung nicht an. Die zweite schlechte Botschaft lautet: Nahezu alle Patientinnen, die auf eine endokrine Therapie ansprechen, entwickeln eine Resistenz.
Überaktiver Signalweg
In Studien konnte gezeigt werden, dass die Überaktivierung des sogenannten PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs eine wichtige Rolle bei der Resistenzentwicklung spielt. Es war damit logische Konsequenz, mit dem mTOR-Hemmer Everolimus eine Substanz zu testen, die diesen Signalweg hemmt. Ziel ist es, die Zelle wieder für die endokrine Therapie zu sensibilisieren. Jackisch umschrieb den Effekt von Everolimus mit der »Reaktivierung eines ermüdeten Wirkmechanismus«.
Seit 2009 wird Everolimus (Afinitor®) in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, seit 2011 bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs eingesetzt. Ende Juli erfolgte nun die Zulassung bei Brustkrebs. Das Rapamycin-Derivat wird in Kombination mit dem Aromatasehemmer Exemestan (25 mg/d) zur Therapie des Hormonrezeptor-postiven, HER2/neu-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung angewendet, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Chirurgie hat die Kombination aus Everolimus und Exemestan bereits als Empfehlung in ihre Leitlinien für 2012 aufgenommen.
Chemo hinausgezögert
Grundlage für die EU-Zulassung waren die Ergebnisse der BOLERO-2-Studie. In der placebokontrollierten Doppelblindstudie der Phase III wurden Daten von 724 postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem und HER2/neu-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs ausgewertet. Durch die Behandlung mit Everolimus in Kombination mit Exemestan wurde ein medianes progressionsfreies Überleben von elf Monaten gegenüber vier Monaten unter Placebo und Exemestan erreicht. Bislang gibt es noch keine endgültigen Daten zum Gesamtüberleben. Die Referenten bei der Veranstaltung waren sich jedoch einig, dass sich ein klarer Trend zu dessen Verbesserung abzeichnet. Novartis rechnet allerdings nicht vor Ende des Jahres mit finalen Daten.
Die Einnahme von Everolimus erfolgt einmal täglich oral in einer Dosierung von 10 mg. Da der mTOR-Inhibitor ein CYP3A4-Substrat ist, gilt es in Sachen Wechselwirkung einiges zu beachten. Darauf wies Professor Dr. Nadia Harbeck vom Brustkrebszentrum der Universität München hin. Die gleichzeitige Behandlung mit Everolimus und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen, auch starke CYP3A4-Induktoren sollten vermieden werden. Insbesondere auf die Wechselwirkung mit Johanniskraut-Produkten wird in der Fachinformation hingewiesen. Sie sollten während der Behandlung mit Everolimus nicht eingenommen werden. Gleiches gilt für Grapefruitsaft.
Harbeck betonte zudem, dass das Arzt-Patienten-Gespräch eine entscheidende Rolle spielt. Die Patientinnen müssten über mögliche Nebenwirkungen von Everolimus Bescheid wissen. Schwere Nebenwirkungen seien sehr selten. In der BOLERO-Studie wurden aber zum Beispiel Hautausschläge und Entzündungen der Schleimhaut in der Mundhöhle (Stomatitis) häufig beobachtet. Patientinnen sollten daher, so Harbeck, den Ratschlag erhalten, bei der Mundpflege aufzupassen. Zudem könne man ihnen prophylaktisch eine Mundspüllösung mitgeben. /
