Hohe Hürden für die Zulassung

<typohead type="3">Hohe Hürden für die Zulassung

Von Brigitte M. Gensthaler, Kundl

Seit April ist das erste Nachfolgeprodukt eines gentechnisch produzierten Wachstumshormons (Somatropin) in Deutschland verfügbar. Auch andere Proteinarzneimittel, deren Patentschutz ausläuft, sollen generisch auf den Markt kommen. Bei diesen Arzneimittel spricht man nicht von Generika, sondern von Biosimilars.

Mit Ablauf des Patentschutzes der ersten, vor etwa 20 Jahren eingeführten Biopharmazeutika war der Weg frei für Folgeprodukte der biotechnologisch hergestellten Arzneimittel. Deren Entwicklung und Herstellung ist jedoch wesentlich komplizierter als bei kleinen chemisch definierten Wirkstoffen. Zudem waren die komplexen hochmolekularen Moleküle bis Anfang der 1990er-Jahre meist nicht vollständig analytisch charakterisierbar, erklärte Professor Dr. Fritz Sörgel vom Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung in Nürnberg-Heroldsberg bei einem Sandoz-Presseseminar.

Da die Hürden für die Marktzulassung eines biotechnologisch hergestellten Nachahmerpräparats wesentlich höher liegen als bei kleinen Molekülen, spricht man nicht von Biogenerika, sondern von »Biosimilars«, erläuterte Moderator und PZ-Chefredakteur Professor Dr. Hartmut Morck. Dies lehnt sich an den Begriff »Similar Biological Medicinal Products« an, den die europäische Zulassungsbehörde EMEA für die neue Produktgruppe geprägt hat. Hier reiche ein einfacher Identitätsnachweis durch Bioäquivalenzstudien, wie er für die Marktzulassung herkömmlicher Generika erforderlich ist, nicht aus, stellte Sörgel klar.

Vielmehr muss nachgewiesen werden, dass das Folgeprodukt hinsichtlich seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften, seiner biologischen Aktivität und Reinheit dem Referenzprodukt äußerst ähnlich ist und dass es eine vergleichbare klinische Sicherheit und Wirksamkeit aufweist. Ist die qualitative Ähnlichkeit gesichert, sind Untersuchungen am Tiermodell sowie klinische Studien an gesunden Probanden und Patienten (Phase I und Phase III) erforderlich. Diese können jedoch auf ein für den Nachweis der präklinischen und klinischen Ähnlichkeit zwischen Folge- und Originalpräparat erforderliches Mindestmaß reduziert werden (»verkürzte Zulassung«). Nach der Marktzulassung fordert die Behörde umfangreiche Studien im Rahmen eines Pharmakovigilanz-Programms.

Ende 2005 wurden in der EU weltweit erstmals gesetzliche Bestimmungen für die Zulassung biologischer Folgepräparate implementiert. Diese sind in EU-Direktiven sowie mehreren Richtlinien festgelegt. An der Entwicklung dieser Standards habe die Sandoz durch die Entwicklung ihres Somatropin-Nachfolgeprodukts (Omnitrope^®) entscheidend mitgewirkt, sagte Ingrid Schwarzenberger, Leiterin Zulassung Biopharmazeutika bei Sandoz.

Das menschliche Wachstumshormon besteht aus 191 Aminosäuren und hat eine sehr komplexe dreidimensionale Struktur. Da es nicht glykosyliert ist, kann es in modifizierten E.-coli-Stämmen hergestellt werden. Der Anbieter eines Biosimilars kann als Referenz nur ein in Europa zugelassenes biotechnologisches Arzneimittel wählen, dessen Charakteristika das neue Produkt entsprechen muss. Die Sandoz wählte dafür das Originalprodukt Genotropin®. Ziel aller Maßnahmen sei es, eine gleichbleibende Qualität des Biosimilars zum Originalprodukt nachzuweisen, sagte Dr. Carsten Brockmeyer, Leiter des Bereichs Project Management and Technical Coordination Biopharmaceuticals.

Bioäquivalenz nachgewiesen

Für das neue Somatropin-Präparat liegen umfangreiche Erfahrungen vor. In fünf europäischen Ländern wurden mehr als 250 Patienten damit behandelt. Alle Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit hätten denen des Referenzprodukts entsprochen. In präklinischen und klinischen Studien sei Bioäquivalenz gezeigt worden. Zum einen werde die gemessene Menge an Wachstumshormon nach Injektion des Nachfolgeprodukts mit der des Originals verglichen. Zum anderen werde die Wachstumsgeschwindigkeit geprüft, die gleichwertig verlaufen sei.

In Europa sind Somatropine verschiedener Hersteller auf dem Markt, die diese in unterschiedlichen Herstellungsprozessen und Organismen, zum Beispiel Standard-E.-coli-Kulturen, speziellen E. coli-Stämmen oder in transformierten Mauszelllinien, produzieren. Die daraus gewonnenen Arzneimittel sind nicht identisch. Die Umstellung eines Patienten von einem Originator auf ein Biosimilar entspricht nach Firmenangaben derjenigen von einem Originalpräparat auf ein anderes.

Als Biosimilars bezeichnet man Kopien oder Nachfolgeprodukte eines biologischen Arzneimittels, für das keine Schutzfristen mehr gelten. Die Herstellung erfolgt durch rekombinante DNA-Technologie in Bakterien- oder Säugetierzellen. Die Nachahmerprodukte sind in Bezug auf Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit mit dem europäischen Referenzprodukt vergleichbar und in denselben Indikationen anzuwenden, für die das Referenzprodukt zugelassen ist. Ihre Zulassung erteilt die europäische Zulassungsbehörde EMEA.

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