Die Frage nach Henne und Ei |
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26.08.2014 16:47 Uhr |
Von Ulrike Viegener / Menschen mit Autoimmunkrankheiten besitzen ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko. Eine aktuelle Veröffentlichung im Fachjournal »Science« lässt dieses Phänomen in ganz neuem Licht erscheinen: Krebs könnte danach für Autoimmunerkrankungen prädisponieren und nicht umgekehrt.
Autoimmunkrankheiten werden durch fremde Antigene ausgelöst, die eine Strukturähnlichkeit mit körpereigenen Molekülen aufweisen. Diese Ähnlichkeit wird den betreffenden gesunden Körperzellen zum Verhängnis, weil das Immunsystem sie verwechselt und ebenfalls attackiert. Die Fehlsteuerung des Immunsystems könnte zudem auch das Krebsrisiko erhöhen. So dachte man bislang.
Eine Arbeitsgruppe um Dr. Christine Joseph von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore, USA, stellt dagegen die These auf, Produkte mutierter Gene in Krebszellen könnten diese »fremden« Antigene sein. Der Angriff auf gesunde Körperzellen wäre auch nach diesem Konzept im Sinne einer Kreuzreaktion aufgrund struktureller Ähnlichkeiten der Zielmoleküle zu deuten.
Die vermutete Chronologie von Autoimmunkrankheiten und Krebs würde dagegen auf den Kopf gestellt: Nicht die Autoimmunkrankheit wäre zuerst da, und dann käme der Krebs, sondern es wäre genau umgekehrt. Zumindest bei einem Teil der Patienten könnte das so sein, berichten die Forscher in »Science« (doi: 10.1126/science.1246886).
Gordian Schöllhorn, Geschäftsführer Awinta GmbH
Zeitliche Nähe
Die amerikanischen Wissenschaftler entwickeln ihre These am Modell der Sklerodermie, einer seltenen Autoimmunkrankheit, bei der es zu schweren Schäden im Bindegewebe kommt. Verschiedene Autoantikörper gegen RPC1, Topoisomerase I und Centromerprotein B spielen bei dieser Krankheit eine Rolle. Es war den Forschern aufgefallen, dass bei Sklerodermie-Patienten, bei denen der RPC1-Autoantikörper nachweisbar ist, im Fall einer Krebserkrankung beide Diagnosen zeitlich relativ nahe beieinander liegen. Bei fünf der acht untersuchten Patienten dieses Typs trat die Krebserkrankung sogar vor der Autoimmunerkrankung auf (im Mittel 0,4 Jahre), in drei Fällen 0,3 bis 2,5 Jahre danach. Erkranken dagegen Sklerodermie-Patienten mit anderen Autoantikörpern an Krebs, wird diese Diagnose in der Regel viele Jahre nach Ausbruch der Autoimmunerkrankung gestellt. Bei den acht untersuchten Patienten dieses Kollektivs waren es im Mittel 14,2 Jahre danach.
Krebszellen produzieren Antigen
Der RPC1-Autoantikörper richtet sich gegen eine Untereinheit der RNA-Polymerase III, eines Enzyms, das an der Transkription der Erbinformation beteiligt ist. Das Gen, das für die RPC1-Untereinheit kodiert, wird als POLR3A-Gen bezeichnet. Die Wissenschaftler vermuteten, dass in Krebszellen in genau diesem Gen Mutationen vorliegen, sodass dessen Genprodukte als Antigen wirken und eine Immunreaktion provozieren.
Auf diesen Verdacht hin wurde das Tumorgewebe von krebskranken Sklerodermie-Patienten gezielt auf entsprechende genetische Veränderungen hin analysiert. Und tatsächlich fanden sich POLR3A-Mutationen bei sechs von acht untersuchten Patienten mit RPC1-Autoantikörpern, bei acht Patienten ohne diesen Antikörper waren dagegen keine POLR3A-Mutationen nachweisbar.
Umfangreiche immunologische Untersuchungen legen den Schluss nahe, dass die POLR3A-Mutationen tatsächlich zu Genprodukten führen, die in der Lage sind, eine Abwehrreaktion und in der Folge eine – durch zytotoxische T-Zellen vermittelte – zelluläre Immunität auszulösen. Bereits der Austausch einer Aminosäure kann dazu führen, dass ein bislang unverdächtiges Genprodukt zur Zielscheibe des Immunsystems wird.
Mit anderen Worten: Das neue Genprodukt weist, trotz der Veränderung, eine große strukturelle Ähnlichkeit zum Ursprungsmolekül auf. Und damit lässt sich erklären, dass gesunde Zellen, zu deren Ausstattung die RNA-Polymerase III gehört, fälschlicherweise auch ins Visier des Immunsystems geraten können. Die Wissenschaftler gehen aber noch weiter: Es wäre möglich, so spekulieren sie, dass die sich entwickelnden Tumoren einem Selektionsdruck ausgesetzt sind. Das Abwehrsystem richtet sich gegen Tumorzellen mit POLR3A-Mutationen und bringt diese mit der Zeit zum Verschwinden. Irgendwann wären dann nur noch die RPC1-Antikörper als Indiz dafür vorhanden, dass die beschriebene Kette von Ereignissen stattgefunden hat. Somit wäre der Gendefekt bei allen Patienten mit RPC1-Antikörpern Auslöser der Autoimmunerkrankung.
Dieser letzte Schlenker der Hypothese ist hoch spekulativ. Sonst jedoch ist das revolutionäre Konzept von Joseph und Kollegen, wenn auch an kleinen Fallzahlen, gut belegt und wird in der Fachwelt mit Interesse aufgenommen. Entsprechend äußerte sich auch Professor Dr. Kari Hemminki vom Deutschen Krebsforschungszentrum gegenüber der Wochenzeitung »Die Zeit«.
Hemminki selbst hatte 2011 zusammen mit Kollegen im Fachjournal »Annals of Oncology« eine wichtige Studie zur Assoziation von Autoimmunkrankheiten und Krebs publiziert (doi: 10.1093/annonc/mdr333). Dabei ging es in erster Linie darum, dieses auffällige Phänomen überhaupt erst einmal zu quantifizieren. Insgesamt 33 Autoimmunkrankheiten wurden daraufhin untersucht, inwieweit sie mit einem erhöhten Risiko für Malignome des Magen-Darm-Trakts einhergehen.
Stark erhöhtes Risiko
Ein gehäuftes Zusammentreffen von Autoimmun- und Krebserkrankungen ließ sich dabei fast durchgängig dokumentieren. Bei Myasthenia gravis zum Beispiel wurde ein um den Faktor 30 erhöhtes Risiko für Magen- und Darmkrebs festgestellt, und Speiseröhrenkrebs kam dreimal häufiger vor als in der Allgemeinbevölkerung. Auch bei Morbus Crohn, systemischem Lupus erythematodes sowie Psoriasis fanden die Forscher ein erhöhtes Risiko für gleich mehrere Malignome des Verdauungstrakts.
Ob die jetzt aufgestellte Hypothese – zumindest in einem Teil der Fälle –auch für andere Autoimmunkrankheiten gelten könnte, dazu lässt sich derzeit noch keine seriöse Aussage machen. Allemal dürften die Arbeiten von Joseph und Kollegen aber von weitreichendem Interesse sein und grundsätzlich auch die wichtige Frage neu beleuchten, wie Krebszellen und Immunzellen miteinander interagieren. /
