Forscher designen das ideale Opioid |
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24.08.2016 09:56 Uhr |
Von Carolin Gieck / Es ist schmerzstillend wie Morphin, aber anscheinend ohne die typischen Nebenwirkungen wie Atemdepression und Abhängigkeit: Ein solches perfektes Opioid-Analgetikum hat ein internationales Forscherteam um Dr. Aashish Manglik und den Nobelpreisträger Professor Dr. Brian Kobilka von der Stanford University entwickelt. Die Ergebnisse erster Modellversuche mit der Leitsubstanz PZM21 veröffentlichten die Forscher nun im Fachjournal »Nature« (DOI: 10.1038/nature19112).
Opioide üben ihre analgetische Wirkung über µ-Opioid-Rezeptoren aus. Die Bindung an diese G-Protein-gekoppelten Rezeptoren kann zwei verschiedene Signalkaskaden anstoßen. Einerseits aktivieren sie das G-Protein, was zu einer Verminderung der cAMP-Konzentration und damit zur Analgesie führt. Andererseits kann auch eine Signaltransduktion G-Protein-unabhängig über β-Arrestin erfolgen, was neuesten Erkenntnissen zufolge für die Nebenwirkungen verantwortlich ist.
Mit diesem Wissen suchen Forscher seit Längerem nach einem Wirkstoff ohne Opioid-Struktur, der funktionell selektiv das G-Protein, nicht jedoch das β-Arrestin aktiviert. Hierfür screente die Gruppe um Manglik zuerst mehr als drei Millionen potenzielle Wirkstoffe mithilfe des sogenannten Docking-Verfahrens. Dabei wird jede Substanz im Computermodell an die virtuelle Bindungstasche des Rezeptors angekoppelt. Anschließend wurden die 23 Erfolg versprechendsten Moleküle experimentell untersucht, eine Leitsubstanz ausgewählt und deren Molekülstruktur hinsichtlich ihrer Wirksamkeit so optimiert, dass schließlich PZM21 daraus resultierte.
In Untersuchungen mit Mäusen zeigte PZM21 in einer Dosierung von 40 mg pro kg Körpergewicht eine vergleichbare Wirkung wie 10 mg pro kg Körpergewicht Morphin, resultierte aber in eine länger anhaltenden Analgesie. Die schmerzbedingten Reflexe der Tiere blieben intakt, darunter das schnelle Wegzucken des Schwanzes. »Eine solche Trennung ist unter den Opioid-Analgetika einzigartig«, sagt Manglik laut einer Mitteilung der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg.
Dabei verursachte die PZM21-Gabe weder Suchtverhalten noch Atemdepression bei den Tieren, und auch Obstipation trat deutlich vermindert auf. Da besonders die Atemdepression potenziell tödlich ist und dosislimitierend wirkt, wird ein solches nebenwirkungsarmes Analgetikum dringend benötigt. Bis zur Marktreife von PZM21 stehen noch viel Forschungsarbeit und klinische Studien aus. Um die Entwicklung des Wirkstoffs voranzutreiben, haben die Forscher eigens ein Unternehmen gegründet. /
