Schädliches Protein reduzieren |
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15.08.2018 10:03 Uhr |
Von Kerstin A. Gräfe / Chorea Huntington ist eine unheilbare neurodegenerative Erkrankung. Bisherige Behandlungen zielen darauf ab, die Symptome zu lindern. Kausale Ansätze, die die Bildung des schädlichen Huntingtin-Proteins verhindern, wecken erstmals Hoffnung auf wirksame Therapien.
Die Huntington-Krankheit, früher Veitstanz genannt, ist eine erbliche Erkrankung, die immer einen tödlichen Verlauf nimmt. Ursache ist eine Mutation im Huntingtin (Htt)-Gen, die zu einer häufigeren Wiederholung des Basentripletts CAG führt, das für die Aminosäure Glutamin kodiert.
Bei Gesunden wiederholt sich das Basentriplett in dem Genabschnitt etwa 16- bis 20-mal, bei Huntington-Patienten 40- bis zu 250-mal. Die Häufigkeit der Wiederholung bestimmt dabei die Schwere der Symptome: Menschen mit einer Wiederholung von 27 bis 35 bleiben in der Regel klinisch unauffällig. 36 bis 39 CAG-Wiederholungen gelten als Grauzone, hier lässt sich nicht vorhersagen, ob die Erkrankung ausbricht.
Je länger der poly-Glutamin-Bereich ist, desto anfälliger ist das Huntingtin-Protein für Missfaltung und Aggregation in pathogene amyloide Fibrillen. Letztere verursachen die Schäden im Gehirn. Zu den Symptomen zählen schnelle und unwillkürliche Bewegungen, Grimassieren und geistige Einschränkungen. 15 bis 20 Jahre nach dem Ausbruch der Krankheit stirbt der Patient unweigerlich.
Antisense-Molekül in klinischer Prüfung
Bisher ist die Erkrankung nicht therapierbar. Aktuelle Forschungsansätze konzentrieren sich darauf, die Bildung des mutierten HTT-Proteins zu reduzieren oder dessen amyloide Fibrilisierung zu verhindern. Das Pharmaunternehmen Roche hat mit dem Antisense-Oligonukleotid RG6042 bereits einen Kandidaten in Phase-I/IIa der klinischen Prüfung. RG6042 setzt gezielt bei menschlicher HTT-mRNA an und reduziert die Bildung und Konzentration des mutierten HTT-Proteins. Der Wirkstoff wird ins Rückenmark appliziert, da intravenöse oder orale Applikationen von Antisense-Molekülen zerebrale Strukturen nicht erreichen. Die Europäische Arzneimittelagentur erteilte RG6042 kürzlich den PRIME (Priority-Medicines)-Status, was bei einer positiven Datenlage zu einem beschleunigten Zulassungsprozess führen würde.
Diese Einstufung basiert in erster Linie auf den Daten einer Phase-I/IIa-Studie mit 46 Chorea-Huntington-Patienten. Die Probanden erhielten für 13 Wochen entweder verschiedene Dosierungen von RG6042 oder Placebo. In der Studie konnte RG6042 die Konzentration des mutierten Huntingtin-Proteins im Vergleich zu Placebo signifikant verringern: Die durchschnittliche Verringerung lag mit den zwei höchsten Dosen von RG6042 bei 40 bis zu 60 Prozent. Laut Roche war das Antisense-Molekül gut verträglich. Das Unternehmen plant nun eine Phase-III-Studie mit einem größeren Patientenkollektiv.
Bildung der Fibrillen verhindern
Einen anderen Ansatz verfolgen Berliner Forscher um Dr. Janine Kirstein vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie. Gemeinsam mit Kollegen des Max Delbrück Centrums für Molekulare Medizin und der Charité haben sie einen Mechanismus entdeckt, der die Anhäufung pathogener amyloider Fibrillen vollständig unterbindet und darüber hinaus auch bereits bestehende Ablagerungen wieder auflösen kann (»The EMBO Journal« 2017, DOI: 10.15252/embj.201797212). Es handelt sich dabei um einen Komplex aus drei molekularen Chaperonen. Das sind Proteine, die anderen Proteinen beim Heranreifen helfen, unerwünschte Kontakte unterbinden und Fehler korrigieren. Der trimere Chaperonkomplex aus Hsc70, DNAJB1 und Apg2 konnte die Fibrilisierung von HTT zum einen komplett unterdrücken, zum anderen die HTT-Fibrillen wieder auflösen. Die Forscher wollen nun nach Wirkstoffen suchen, die die drei Chaperone induzieren beziehungsweise deren Kooperation verstärken. /
Chorea Huntington ist eine Erbkrankheit, bei der nach und nach Nervenzellen im Gehirn absterben. Schuld ist ein Gendefekt im Huntingtin-Gen.
