Phase-III-Studien überflüssig?

Als Beispiel für einen Wirkstoff, dessen Effektivität bereits nach den ersten beiden Phasen der klinischen Prüfung offensichtlich war, nennt Doebele den Tyrosinkinase-Inhibitor Crizotinib (Xalkori^®). Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erteilte Crizotinib 2011 aufgrund von Phase-I- und -II-Ergebnissen die Zulassung, seit November 2012 ist das Medikament auch in Europa verfügbar. Crizotinib hemmt das Enzym anaplastische Lymphom-Kinase (ALK), das bei 3 bis 5 Prozent aller Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkrebs überaktiv ist und für Wachstum und Vermehrung der Krebszellen sorgt.

5000 Patienten gescreent

Doebele kritisiert, dass das Medikament in der Phase-III-Studie PROFILE 1007 weiter untersucht werden musste, obwohl sich bereits zuvor gezeigt hatte, dass es bei Patienten mit entsprechender ALK-Mutation das progressionsfreie Überlegen verlängern kann. In PROFILE 1007 wurden 5000 Lungenkrebs- Patienten gescreent und 347 von ihnen randomisiert mit Crizotinib oder Chemotherapie behandelt. »Die Frage ist, ob diese Studie eigentlich überhaupt nötig war«, so Doebele.

Die weitergehende Prüfung erfordere, dass einige Patienten eine Behandlung erhielten, von deren Unterlegenheit die meisten Experten überzeugt seien. Abgesehen davon sei eine Phase-III-Prüfung so teuer, dass das Hersteller von der Weiterentwicklung vielversprechender Arzneistoffe abhalten könne. Auch für Zulassungserweiterungen, etwa von Crizotinib für Lungenkrebs-Patienten mit der seltenen ROS1-Mutation, sollten aus Doebeles Sicht die Anforderungen erleichtert werden, wenn wie in diesem Fall der krebsauslösende Mechanismus der beiden Mutationen derselbe sei.

Doebele räumt ein, dass Klinikärzte bei einer erleichterten Zulassung stärker als bisher gefordert wären, da nur sie die Sicherheit der Arzneistoffe in der Langzeitanwendung beurteilen könnten. So sei beispielsweise erst beim Einsatz von Crizotinib in der klinischen Praxis aufgefallen, dass es bei einigen Patienten den Testosteronspiegel senken kann. Der Zulassungsprozess könne aber durch den Wegfall der Phase III ungemein beschleunigt werden, weshalb neue Wirkstoffe schneller zu den Patienten kämen, die sie dringend bräuchten.

Heilversuche bereits heute zulässig

Das darf jedoch bezweifelt werden, denn bereits jetzt besteht sowohl in den USA als auch in Europa die Möglichkeit der beschleunigten Zulassung bei nachgewiesenem Bedarf. Auch haben Ärzte hierzulande die Möglichkeit, Patienten im Rahmen eines individuellen Heilversuchs (compassionate use) mit einem noch nicht zugelassenen Medikament zu behandeln, wenn die Erkrankung schwerwiegend ist und eine zufriedenstellende Therapie mit den zur Verfügung stehenden Arzneimitteln nicht möglich ist.

Mehr als fraglich ist zudem, ob die Behörden auf die Erkenntnisse aus Phase-III-Studien tatsächlich verzichten können, selbst bei noch so plausiblem Wirkmechanismus. Denn viele Probleme zeigen sich erst bei der Anwendung in größeren Patientenkollektiven. Auch das von Doebele als Beispiel genannte Crizotinib ist selbstverständlich nicht nebenwirkungsfrei; das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen stufte die möglichen unerwünschten Wirkungen sogar als so schwerwiegend ein, dass es dem Arzneistoff trotz Anhaltspunkten für einen Mehrwert im Hinblick auf die Lebensqualität keinen Zusatznutzen zuerkannte. /