Immuntherapie 2.0 |
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09.08.2017 09:45 Uhr |
Von Annette Mende / Genmanipulierte T-Zellen, die sich direkt gegen Tumorzellen richten, sind der nächste Schritt in der Entwicklung der Krebs-Immuntherapie. In den USA steht mit Tisagenlecleucel-T (CTL019) von Novartis der erste Vertreter dieser Immuntherapie 2.0 in den Startlöchern. Die Ansprechraten in Studien waren sehr hoch, die Risiken sind aber auch beträchtlich.
Manche US-amerikanischen Gepflogenheiten muten uns in Europa seltsam an. So ist es dort zum Beispiel durchaus üblich, dass Patienten, die im Rahmen einer Studie erfolgreich mit einem neuen Wirkstoff behandelt wurden, an die Presse gehen und sich für die Zulassung stark machen. So auch die Eltern von Emily Whitehead, die vor fünf Jahren als erste Patientin mit CTL019 behandelt wurde. Damals war das Mädchen an akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erkrankt und nach einem Rezidiv praktisch todgeweiht. Heute ist Emily eine gesunde Zwölfjährige, der man die durchgemachte schwere Erkrankung nicht ansieht.
Einstimmiges Votum
In diesen Tagen wurde über den Fall wieder häufiger berichtet, weil bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA die Entscheidung über die Zulassung von CTL019 anstand. Mitte Juli sprach dann das zuständige Expertengremium seine Empfehlung aus – und die fiel mit zehn zu null Stimmen eindeutig positiv aus, wie Novartis vermelden konnte. Mit der Zulassung der FDA ist nun noch in diesem Jahr zu rechnen. Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) bearbeitet zurzeit einen Zulassungsantrag für CTL019, und zwar im Rahmen ihres PRIME-Programmes für priorisierte Arzneimittel.
CTL019 wäre damit der erste Wirkstoff zur adoptiven Immuntherapie, der zur Marktreife gelangt. Bei diesem Ansatz werden zunächst T-Zellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, die dann im Labor gentechnisch so verändert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CAR) auf ihrer Oberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Die Immunzellen werden somit künstlich auf den Krebs abgerichtet. Die so veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion gegen den Krebs führen.
CTL019 richtet sich gegen das Oberflächenprotein CD19 auf B-Lymphozyten, das sowohl bei ALL als auch bei bestimmten Lymphomen, multiplem Myelom und chronischer lymphatischer Leukämie am Krankheitsgeschehen beteiligt ist. Novartis wird deshalb vermutlich auch in diesen Indikationen eine Zulassung für CTL019 anstreben. Zunächst ist die Markteinführung bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidivierender oder therapierefraktärer B-Zell-ALL geplant. Auch die Konkurrenzprodukte KTE-C19 von Kite Pharma und JCAR017 von Juno Therapeutics, die ebenfalls in das PRIME-Programm der EMA aufgenommen wurden, greifen am CD19-Rezeptor an.
»Dramatische« Wirksamkeit
Laut einem Blogeintrag auf »Nature Biotechnology« war die Wirksamkeit von CTL019 in Studien mit einer Ansprechrate von 82,5 Prozent und einer Zwölf-Monats-Überlebenswahrscheinlichkeit von 79 Prozent »dramatisch«. Allerdings kam es demnach auch bei 81 Prozent der Patienten zu einem Zytokinsturm (CRS), also einer massiven Freisetzung von Zytokinen aus T-Zellen, die unter anderem zu Blutdruckabfall, Gehirnödem, Schock und Herzstillstand führen kann. Um diese potenziell lebensbedrohliche Komplikation zu managen, hat Novartis einen Fünfstufenplan entwickelt. Er sieht unter anderem die Gabe eines Anti-Interleukin (IL)-6-Antikörpers wie Tocilizumab (RoActemra®) vor. Die IL-6-Hemmung dämpft die überschießende Immunreaktion, ohne den Erfolg der CAR-T-Zell-Therapie zu beeinträchtigen – ein Vorteil etwa gegenüber der bei CRS ebenfalls wirksamen Hochdosis-Corticoid-Therapie.
Eine weitere häufige Nebenwirkung der CAR-T-Zell-Therapie sind Neurotoxizitäten. Wie diese zustande kommen, ist noch nicht vollständig verstanden. Ebenfalls unklar ist, warum einige Patienten nicht auf die Therapie ansprechen. In den Studien stand die verwendete Dosis laut »Nature Biotechnology« in keinem klaren Verhältnis zu Ansprechrate, Schweregrad des Zytokinsturms und anderen Sicherheitssignalen. Hier ist also noch einiges an Forschungsarbeit zu leisten. Novartis will in einer Follow-up-Studie über mindestens 15 Jahre die behandelten Patienten weiter begleiten. /
