Aussicht auf ein therapiefreies Leben |
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30.07.2014 11:01 Uhr |
Von Maria Pues, Frankfurt am Main / Eine Möglichkeit der Heilung bot für Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) bisher allenfalls eine Stammzelltransplantation. In Studien wird nun geprüft, ob auch eine Behandlung mit Tyrosinkinase- Inhibitoren dies leisten könnte.
Rund 1,6 pro 100 000 Menschen erkranken jährlich neu an einer CML. Die Erkrankung tritt im Verhältnis eher in höherem Lebensalter auf, und Männer sind 1,4 Mal häufiger betroffen als Frauen. Bei etwa 95 Prozent der Patienten lässt sich das sogenannte Philadelphia-Chromosom nachweisen, ein verkürztes Chromosom 22. Es entsteht durch eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22, bei der es zur Bildung des Fusionsgens BCR-ABL kommt, das als Onkogen wirkt.
ABL kodiert für eine Tyrosinkinase; die Veränderung wirkt als Signal zur unkontrollierten Vermehrung der bei einer CML leukämisch veränderten Leukozyten. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten Generation wie Imatinib (Glivec®) oder der zweiten Generation wie Nilotinib (Tasigna®) und Dasatinib (Sprycel®) hemmen dieses Signal.
Nicht mehr potenziell tödlich, sondern chronisch
»Die Therapie mit TKI hat die Behandlung und das Überleben von Patienten mit CML drastisch verbessert«, sagte Dr. Frank Stegelmann vom Universitätsklinikum Ulm bei einem Pressegespräch von Novartis in Frankfurt am Main. Aus einer potenziell tödlichen Krankheit ist so ein chronische geworden. Können TKI sie möglicherweise auch heilen? In Studien wird derzeit erprobt, ob und unter welchen Umständen Ärzte eine CML-Therapie mit Nilotinib absetzen können, ohne einen erneuten Ausbruch der Erkrankung befürchten zu müssen.
Zur Beurteilung des Therapieansprechens dienen der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms im Knochenmark und die Zahl der BCR-ABL-Transkripte in peripherem Blut. Ist kein Philadelphia-Chromosom mehr nachweisbar, spricht man von einer kompletten zytogenetischen Remission. Die molekulare Remission (MR) wird anhand der BCR-ABL-Transkripte beurteilt (siehe Tabelle). Sie wird mithilfe einer logarithmischen Skala beschrieben: Bei MR4 und MR4,5 wurden die BCR-ABL-Transkripte um vier beziehungsweise viereinhalb log-Stufen reduziert. Als Ausgangspunkt dient hierbei eine spezielle, in Studien ermittelte Basislinie (IRIS-Baseline), nicht das individuelle Niveau vor der Behandlung. Bei diesen Werten spricht man von einem tiefen molekularen Ansprechen. Bei Patienten mit MR4,5 liegt die Zahl der BCR-ABL-Transkripte mit der heute angewendeten Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion am molekularen Nachweislimit.
Ermutigt fühlen sich die Mediziner durch ein verbessertes Ansprechen der Patienten auf TKI der zweiten Generation, mit denen eine tiefe molekulare Remission erreicht werden kann. Sie können außerdem von Erfahrungen mit dem Absetzen von Imatinib profitieren, die in der STIM-Studie gesammelt wurden. Nach 60 Monaten lag die Wahrscheinlichkeit für ein Aufrechterhalten der CMR noch bei 40 Prozent. »Wichtig ist dabei, dass alle molekularen Rückfälle in den ersten zwei Jahren auftraten«, führte Stegelmann aus. Die weitaus meisten Rückfälle ereigneten sich während der ersten sieben Monate. Anfangs sind daher besonders engmaschige Kontrollen erforderlich. Eine Studie mit TKI der zweiten Generation, die STOP-2G-TKI-Studie, lässt ebenfalls hoffen. Hier lag der Anteil der Patienten, die sich auch zwölf Monate nach Absetzen in guter molekularer Remission (MMR) befanden, bei gut 61 Prozent.
Erfolg vorhersagen
Wünschenswert sei es, prognostische Faktoren für ein erfolgreiches Absetzen zu entwickeln. »Hier ist man noch am Anfang«, sagte Stegelmann. Retrospektiv habe sich gezeigt, dass ein Therapiebeginn in einer späten Krankheitsphase und ein hoher Risikoscore nach Sokal mit einer schlechteren Prognose verbunden seien. Als günstig haben sich vorläufig ein niedriger Risikoscore, eine längere Behandlungsdauer sowie eine zusätzliche Interferon-Therapie erwiesen.
Derzeit laufen in Deutschland acht Absetzstudien mit Nilotinib, vier von Novartis initiierte und vier extern initierte. Zu den Einschlusskriterien gehört eine mindestens zweijährige Nilotinib-Therapie.
| Molekulare Remission (MR) | Anzahl BCR-ABL-Transkripte | Güte der MR |
| MMR | ≤ 0,1 Prozent BCR-ABL | gute molekulare Remission |
| MR4 | ≤ 0,01 Prozent BCR-ABL | tiefe molekulare Remission |
| MR4,5 | ≤ 0,0032 Prozent BCR-ABL | tiefe molekulare Remission |
| MR5 | ≤ 0,001 Prozent BCR-ABL (nicht mehr nachweisbar) | tiefe molekulare Remission |
Arbeitsdefinition zur MR-Sensitivität, angelehnt an die Empfehlungen zum guten und tiefen molekularen Ansprechen der EUTOS (European Outcome and Treatment Study for CML)
Gründe, die für den Versuch therapiefreier Phasen sprechen, gibt es verschiedene. »Angesichts des häufig fortgeschrittenen Alters der Patienten reduziert ein Absetzen mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und erhöht den therapeutischen Spielraum für die Behandlung weiterer Erkrankungen«, führte Stegelmann aus. Er wies außerdem auf die vaskulären Risiken von Nilotinib hin, die tendenziell ebenfalls eher bei älteren Patienten die Gefahr unerwünschter Wirkungen erhöhen können. Auch jüngere Patienten und vor allem Patientinnen profitieren von einem Absetzen, da TKI während der Schwangerschaft kontraindiziert sind. Krankenversicherer freut die Kostenersparnis. Trotzdem warnte Stegelmann: »Für Absetzversuche außerhalb kontrollierter Studien ist es derzeit jedoch noch zu früh.« /
