Nobelpreisträger fahnden |
 |
02.08.2011 14:20 Uhr |
Von Hannelore Gießen, Lindau / Weltweit werden dringend neue Antibiotika benötigt. »Die Welt steht kurz davor, diese Wunderheilmittel zu verlieren«, warnte im April 2011 die Generaldirektorin der Weltgesundheitsorganisation, Margaret Chan. Mögliche Wege zu neuen Wirkstoffen wurden kürzlich bei der 61. Tagung der Nobelpreisträger in Lindau vorgestellt.
»Mindestens vierzig Prozent aller verfügbaren Antibiotika wirken, indem sie Bakterien an der Herstellung lebenswichtiger Proteine hindern«, berichtet die israelische Nobelpreisträgerin Ada Yonath in Lindau. Dabei greifen sie deren Ribosomen an, die die Sprache der Gene in die der Eiweiße übersetzen.
Die Wirkungsweise von Antibiotika war zwar im Prinzip schon bekannt, doch erst die Darstellung mithilfe der Röntgenkristallografie durch Ada Yonath gab Aufschluss darüber, an welche Stellen des Ribosoms Antibiotika binden und wie sie dort wirken: Makrolide wie Erythromycin blockieren den Ausgangstunnel des Ribosoms, sodass es dort zu molekularer Verstopfung mit lauter kurzen Eiweißketten kommt. Chloramphenicol und Tetracyclin stören die Arbeit der transfer-Ribonukleinsäure (t-RNA), die Aminosäuren zum Ribosom bringt, und hemmen so die Proteinsynthese. Clindamycin greift erst am Ende der Eiweißproduktion an, indem es die Verknüpfung zwischen den einzelnen Aminosäuren verhindert.
Der Blick in den Kristall
Kleine Unterschiede in Größe und Form zwischen bakteriellen und humanen Ribosomen reichen aus, damit Antibiotika spezifisch die Proteinsynthese in den Krankheitserregern hemmen. Doch die Wissenschaftlerin schränkt ein: »Gerade weil die Unterschiede im Ribosom von Mensch und Bakterium klein sind, ist die Gefahr groß, dass Antibiotika rasch ihre Wirksamkeit einbüßen.« Schon eine einzelne mutierte Aminosäure im Ausgangstunnel des Ribosoms genüge, um die Bindung von Erythromycin zu verhindern. Yonaths röntgenkristallografischer Blick ins Ribosom wurde 2009 mit dem Chemie-Nobelpreis gewürdigt.
Durch die vertieften Kenntnisse über das Ribosom können bekannte Antibiotika in einer Computersimulation so verändert werden, dass sie an andere Stellen des Bakterienribosoms binden. »Wenn wir die Wechselwirkungen zwischen den Seitenketten des Ribosoms und den Bausteinen des Antibiotikums genau kennen, können wir ganz neue Antibiotika entwerfen«, erläuterte der US-Amerikaner Thomas Steitz, der 2009 ebenfalls mit dem Chemie-Nobelpreis geehrt worden war. Er hat die Arbeit von Ada Yonath weiterentwickelt und die Röntgenstrukturanalyse bis zu einer Auflösung von 0,23 nm verfeinert, etwa der Größe eines Kohlenstoffatoms. Auf der Basis dieser Forschung wurde das Oxazolidinon Linezolid entwickelt, das die Proteinbiosynthese bereits zu Beginn des Ablesevorgangs der übermittelten genetischen Botschaft hemmt.
Ein Weg, Resistenzen zu erschweren und hinauszuzögern, besteht darin, eine große Kontaktfläche zwischen einem Wirkstoff und dem Ribosom herzustellen. Das kann erreicht werden, indem man zwei Antibiotika, wie beispielsweise die Streptogramine Quinupristin und Dalfopristin, aneinander koppelt. Nacheinander binden sie an unterschiedliche Stellen des Ribosoms und bewirken, dass durch eine Konformationsänderung innerhalb des Ribosoms die Proteinsynthese unterbunden wird. »Gekoppelte Antibiotika besetzen eine größere Bindungsfläche und werden nicht so schnell durch Resistenzen unbrauchbar«, hofft Steitz. Um die großen Moleküle auszuschalten, benötigen Bakterien mehrere Mutationen.
Wie die am Computer entworfenen Arzneistoffe im Labor nachgebaut werden können, zeigt der japanische Chemie-Nobelpreisträger 2010 Ei-ichi Negishi: Die in der Natur vorkommenden Antibiotika sind Stoffwechselprodukte von Pilzen oder Bakterien, die wie alle organischen Moleküle im Wesentlichen aus einem Kohlenstoffgerüst aufgebaut sind. Diese Strukturen im Labor zu synthetisieren, ist aufwendig, denn Kohlenstoffatome sind träge und müssen erst dazu angeregt werden, miteinander zu reagieren.
Beschleunigte Synthese
Negishi und Kollegen haben Syntheseverfahren für große organische Moleküle entwickelt, bei denen Palladium als Katalysator eingesetzt wird. »Wir können so die dringend benötigten Varianten von Vancomycin synthetisieren«, führt der Wissenschaftler weiter aus. Lange galt Vancomycin als Reserveantibiotikum zur Behandlung von schweren Infektionen mit multiresistentem Staphylococcus aureus (MRSA), die als Krankenhauskeime lebensbedrohlich werden können. Inzwischen werden jedoch immer häufiger MRSA-Stämme isoliert, die auch gegen dieses Antibiotikum resistent sind.
»Doch wie clever unsere Strategien auch sein mögen, Bakterien werden den Angriff irgendwann immer unterlaufen. Wir müssen Antibiotika sinnvoll und gezielt einsetzen, und schnell genug neue Wirkstoffe entwickeln«, fasst Yonath zusammen. »Das ist der einzige Weg.« /
