Neue Medikamente optimal einsetzen

»Bei Patienten mit entsprechenden Mutationen erreichen wir mit einem EGFR-Hemmer der ersten Generation im Durchschnitt ein Jahr Krankheitskontrolle. Dann erleiden die Patienten ein Rezidiv«, sagte Wolf. Wird dann ein Zweitgenerations-Wirkstoff und unter Umständen noch ein Drittgenerations-Wirkstoff gegeben, lässt sich mit solch einer sequenziellen Therapie das Überleben auf insgesamt durchschnittlich fünf Jahre verlängern. Im Vergleich zum durchschnittlichen Überleben von einem Jahr unter Chemotherapie ist das ein enormer Zugewinn.

Damit dies erreicht werden kann, müsse aber zwingend sowohl bei Diagnosestellung als auch bei jedem Rezidiv eine umfassende molekulare Diagnostik erfolgen, so Wolf. Denn nur so lässt sich herausfinden, welche Mutation zur ­Resistenz gegen das eingesetzte Medikament geführt hat, und für die weitere Therapie ein Wirkstoff wählen, auf den der Patient wieder anspricht. Eine Schwierigkeit stellt dabei die genetische Heterogenität von Tumoren dar: In ­Tumoren und Metastasen liegen unter Umständen verschiedene Treibermutationen vor, sodass der Fall eintreten kann, dass die Metastasen unter einem TKI sehr schnell kleiner werden, der ­Primärtumor aber weiterwächst. Kombinationstherapien aus mehreren TKI können hier nochmals zu einem Ansprechen führen, das jedoch meist wiederum nicht von Dauer ist, da die Krebs­zellen sich weiter genetisch verändern.

»Wir werden die Patienten nicht heilen können. Aber in 5 bis 10 Jahren könnten wir bei NSCLC mit EGFR-Mutation eine Überlebenszeit von 10 bis 15 Jahren erreichen«, prognostizierte Wolf. Durch eine umfassende molekulare Diagnostik und immer mehr neue Substanzen, die hintereinander oder in Kombination miteinander gegeben werden können, werde die Überlebenszeit kontinuierlich ansteigen. Dazu sei es aber unabdingbar, dass mehr Patienten, die dafür infrage kommen, eine molekulare Diagnostik erhalten. Momentan finde diese erst bei zwei Drittel der Patienten überhaupt statt.

Das Prinzip der Immunonkologie besteht darin, dem Krebs quasi den Deckmantel wegzureißen, unter dem er sich vor dem Angriff des Immunsystems versteckt. Hier sind es vor allem die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab, die für Furore gesorgt haben. »Beeindruckend an den Checkpoint-Inhibitoren sind nicht so sehr die Ansprechraten. Über alle Tumorentitäten hinweg, bei denen diese Wirkstoffklasse eine Rolle spielt, liegen diese bei etwa einem Drittel. Beeindruckend ist vielmehr das lang anhaltende Ansprechen bei einem Teil der Patienten«, sagte Professor Dr. Dirk Jäger vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg.

Ansprechraten erhöhen

Trotz dieser Erfolge sei es aber Fakt, dass die Mehrheit der Patienten auf diese Therapie nicht anspricht. Das ­betrifft zum Teil Patienten mit Krebs­arten, die eigentlich für eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren infrage kommen. Hier hätten neue Studien ­ergeben, dass sich die Ansprechrate durch Kombination mehrerer Checkpoint-­Inhibitoren auf etwa 50 Prozent erhöhen lässt.

Andererseits gibt es aber auch ganze Tumorentitäten, etwa das Kolonkarzinom, die überhaupt nicht auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Versuche am NCT hätten gezeigt, dass bei dieser Krebsart möglicherweise ein überaktiver CCR5-Signalweg dafür sorgt, dass ­T-Zellen den Tumor nicht infiltrieren können, die Checkpoint-Inhibition also ins Leere läuft. Erste Versuche mit einer Kombination eines CCR5-Hemmers mit einem Checkpoint-Inhibitor seien vielversprechend verlaufen. Ein weiteres Kriterium, mit dem sich womöglich voraussagen lässt, ob ein Patient auf einen Checkpoint-Inhibitor anspricht, sei die Mutationslast. Auch hierzu werde ­derzeit intensiv geforscht. /