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Neu auf dem Markt

Abatacept, Eptotermin alfa, Rufinamid und Telbivudin

Datum 28.06.2007  14:43 Uhr

Neu auf dem Markt

<typohead type="3">Abatacept, Eptotermin alfa, Rufinamid und Telbivudin

Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

 

Seit Juni sind drei neue Arzneistoffe auf dem Markt. Der selektive Costimulations-Blocker Abatacept wird bei rheumatoider Arthritis, das Nukleosidanalogon Telbivudin bei chronischer Hepatitis-B-Infektion und das Antiepileptikum Rufinamid beim Lennox-Gastaut-Syndrom eingesetzt. Bereits im Mai kam das rekombinante osteogene Protein Eptotermin alfa auf den Markt.

 

Abatacept

 

Für Patienten mit mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA), die auf die bisher verfügbaren Medikamente nicht ausreichend ansprechen oder diese nicht vertragen, steht seit Mitte Juni ein neuer Arzneistoff zur Verfügung. Das Protein Abatacept (Orencia® 250 mg Pulver, Bristol-Myers Squibb) wird immer mit Methotrexat kombiniert.

 

Abatacept ist ein rekombinant hergestelltes, lösliches Fusionsprotein, das aus einer extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA-4) und einem Fragment des Fc-Anteils von humanem Immunglobulin IgG1 besteht. Das Protein wird intravenös als 30-minütige Infusion appliziert, hat eine lineare Pharmakokinetik und eine mittlere Halbwertszeit von rund 13 Tagen. Die wirksame Dosis von etwa 10 mg/kg Körpergewicht wird an den Tagen 1, 15 und 30 sowie anschließend alle vier Wochen infundiert.

Zwei Signale für die T-Zellaktivierung

Damit die Immunantwort auf ein Antigen nicht aus dem Ruder läuft, ist die Aktivierung von T-Lymphozyten komplex geregelt. Zwei Signale, die von Antigen-präsentierenden Zellen (APC) ausgehen, sind für die volle T-Zellaktivierung nötig.

 

Das erste Signal besteht in der Interaktion des gebundenen Antigens mit einem T-Zellrezeptor. Das zweite ­»costimulatorische« ­ Signal besteht zum Beispiel in der Bindung von CD80- und CD86-Molekülen auf den APC an den CD28- Rezeptor auf T-Zellen. Ohne diese Interaktion bleibt der Lymphozyt regungslos (anerg).

 

Kurz danach schütten die aktivierten T-Zellen ein negatives Costimulationsmolekül aus, das CTLA-4. Dieses ist homolog zu CD28, bindet aber mit höherer Affinität an CD80/86. Damit reduziert die aktivierte T-Zelle selbst die weitere Stimulation und eine überschießende Immunantwort.

 

Abatacept bindet wie CTLA-4 an CD80/86 und moduliert damit selektiv das zweite Signal. Es wirkt stärker auf naive T-Zellen als auf Gedächtniszellen. In Studien sanken dosisabhängig die Spiegel von Entzündungsmarkern sowie Interleukin-2-Rezeptor als Marker für die T-Zellaktivierung.

T-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung der pathologischen Immunantwort bei der RA, die im weiteren Verlauf zu Entzündung und Gewebezerstörung führt. Abatacept greift sehr früh in die Aktivierung von T-Zellen ein, indem es ein costimulatorisches Signal unterbricht.

 

Damit soll es die Daueraktivierung des Immunsystems und die Produktion inflammatorischer Zytokine dämpfen. Tatsächlich besserten sich in mehreren Studien die klinischen Symptome, die körperlichen Funktionen und die Lebensqualität der Patienten. Zielparameter waren meist die ACR20-Ansprechraten, das heißt, die Anzahl der Patienten, die eine klinische Besserung um mindestens 20 Prozent gemäß der Kriterien des American College of Rheumatology erlebten.

 

In einer Studie erhielten 652 Patienten mit aktiver RA trotz Methotrexat-Therapie (MTX) entweder Abatacept oder Placebo zusätzlich zu MTX. Nach sechs Monaten hatten mehr als zwei Drittel der Patienten unter Verum eine ACR20 erreicht, aber nur 40 Prozent unter Placebo. Eine 50-prozentige Besserung erreichten 40 versus 17 Prozent, eine ACR70 immerhin 20 Prozent mit Verum gegenüber 6 Prozent mit Placebo. Die Ansprechraten lagen in der Verumgruppe nach einem Jahr noch höher. Die körperlichen Funktionen waren signifikant besser und die Progressionsrate deutlich verlangsamt. Die Nebenwirkungsrate war vergleichbar, die Abatacept-Patienten litten aber häufiger an schweren Infektionen (2,5 versus 0,9 Prozent) und Infusionsreaktionen.

 

Eine weitere Studien zeigte, dass Abatacept auch Patienten hilft, bei denen eine TNF&#945-hemmende Therapie, meist mit Etanercept oder Infliximab, nicht genügt hatte. Die Hälfte erreichte nach sechs Monaten eine ACR20, aber nur jeder fünfte in der Placebogruppe. Im direkten Vergleich schnitten Infliximab und Abatacept nach sechs Monaten vergleichbar gut und deutlich besser als Placebo ab (gemessen als mittlere Veränderung der Krankheitsaktivität). Mit Abatacept erreichten die Patienten nach einem Jahr eine weitere Verbesserung. Inzwischen liegen Daten vor, die ein Ansprechen über 18, 24 und 48 Monate zeigen.

 

Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Übelkeit. Probleme können ferner daraus entstehen, dass Abatacept die Immunabwehr gegen Infektionen und Malignome schwächt. In den Studien kam es tatsächlich häufiger zu schweren Infektionen, vor allem der Harn- und Atemwege sowie im Gastrointestinaltrakt (bei 2,9 versus 1,7 Prozent der Patienten). Besonders ungünstig war die Kombination mit einem Biologikum, zum Beispiel Etanercept oder Infliximab, die daher nicht empfohlen wird. Ob vermehrt Malignome auftreten, muss genau beobachtet werden.

 

Eptotermin alfa

 

Mit Eptotermin alfa (Osigraft®, Stryker) ist seit Mai ein rekombinantes, humanes osteogenes Protein, welches das Knochenwachstum stimuliert, auf dem Markt. Es ist als Pulver zur Herstellung einer Suspension zur Implantation erhältlich. Jede Durchstechflasche enthält 1 g Pulver mit 3,5 mg Eptotermin alfa, das in Zellen aus den Eierstöcken des chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie produziert wird. Der Wirkstoff ist an eine Kollagenmatrix gebunden.

 

Die Substanz wird eingesetzt zur Behandlung von traumatisch bedingten Tibiafrakturen mit Pseudarthrosenbildung, die seit mindestens neun Monaten bestehen, bei Patienten mit ausgewachsenem Skelett, in Fällen, in denen eine Vorbehandlung mit autologer Transplantation fehlschlug oder eine autologe Transplantation nicht durchführbar ist. Bei dieser wird ein Stück eigener Knochen, zum Beispiel aus der Hüfte, entnommen und an die Stelle verpflanzt, die abheilen soll. Der Chirurg trägt das Präparat während einer Operation an der Stelle des Defekts direkt auf die präparierte Knochenoberfläche auf und schließt dann das Gewebe um das Implantat herum.

 

Bei Eptotermin alfa handelt es sich um einen osteoinduktiven und osteokonduktiven Arzneistoff. Er induziert die Ausdifferenzierung mesenchymaler Zellen aus Knochenmark, Periost und Muskel an der Implantationsstelle und initiiert somit die Knochenbildung. Nach Bindung an die Zelloberfläche setzt der Wirkstoff eine Kaskade zellulärer Vorgänge in Gang, die zur Bildung von Chondroblasten und Osteoblasten führen. Diese beiden Zelltypen spielen eine Schlüsselrolle im Knochenbildungsprozess.

 

Die Kollagenmatrix, an die Osigraft gebunden ist, ist unlöslich und besteht aus Partikeln in der Größe von 75 bis 425 µm. Sie liefern ein geeignetes biologisch resorbierbares Gerüst für die Zellproliferations- und -differenzierungsprozesse, die der Wirkstoff induziert. Die Matrix wirkt zudem auch osteokonduktiv und ermöglicht dem Knochen ein Einwachsen aus dem umliegenden gesunden Knochengewebe in das Gebiet des Defekts. Der neu gebildete Knochen ist röntgenographisch und von seinen mechanischen Eigenschaften her mit normalem Knochen vergleichbar. Er wächst in seine natürliche Form und Kortikalis sowie Knochenmark bilden sich aus.

 

In der Hauptstudie über Pseudarthrosenbildung bei Tibiafrakturen wurde Eptotermin alfa mit einem autologen Transplantat verglichen. Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde neun Monate nach der Behandlung gemessen. Die Ergebnisse in Bezug auf Schmerzen und Gewichtsbelastung waren mit denen der autologen Transplantate vergleichbar (81 Prozent Erfolg in der Osigraft-Gruppe versus 77 Prozent in der mit Eigenspongiosa behandelten Gruppe). Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen in der Osigraft-Gruppe waren etwas schlechter als in der Vergleichsgruppe (68 Prozent versus 79 Prozent).

 

Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Produkt waren Erythembildung, Druckempfindlichkeit und Schwellungen über der Implantationsstelle sowie heterotrope Ossifikation. Als Nebenwirkungen des chirurgischen Eingriffs, die nicht speziell auf das Protein zurückzuführen sind, können Wundinfektionen, Osteomyelitis, Hämatome, Übelkeit, Fieber und Schmerzen auftreten. Die Inzidenz dieser Nebenwirkungen lag in Studien bei mehr als 10 Prozent und damit in der gleichen Größenordnung wie bei Patienten, die autologe Knochentransplantate erhalten hatten. Ausnahme: Die Inzidenz von Osteomyelitis war in der Eigenspongiosa-Gruppe signifikant höher.

 

Kontraindiziert ist Eptotermin alfa bei Kindern, da deren Skelett nicht ausgereift ist. Gleiches gilt für die Anwendung in der Schwangerschaft, da aufgrund des Wirkmechanismus Wirkungen auf Embryogenese und Organogenese erwartet werden können. Während der Stillzeit sollte Eptotermin alfa nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung verwendet werden. Es wird empfohlen, nach Behandlung nicht mehr zu stillen.

 

Rufinamid

 

Mit Rufinamid (Inovelon®, Eisai) steht seit Mitte Juni ein weiteres Antiepileptikum zur Verfügung. In Deutschland erhältlich sind Filmtabletten in den Dosisstärken 200 mg und 400 mg, zugelassen ist zudem die Stärke 100 mg. Das Präparat ist angezeigt als Zusatztherapie zur Behandlung von Anfällen bei Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) bei Patienten ab dem vierten Lebensjahr.

Lennox-Gastaut-Syndrom

Das Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) ist eine seltene Form von Epilepsie, die im Allgemeinen Kinder betrifft, sich aber im Erwachsenenalter fortsetzen kann. Verursacht wird die Erkrankung durch verschiedene Gehirndysfunktionen wie Gehirnblutung, Enzephalitis, Missbildungen des Gehirns sowie Stoffwechselstörungen. Zu den Symptomen zählen verschiedene Arten von Anfällen wie Sturzanfälle, atypische Absencen (Blickstarre) und nicht-konvulsiver Status epilepticus, abnorme elektrische Aktivität im Gehirn, Lernbehinderung und Verhaltensstörungen. Schätzungen zufolge leiden derzeit 46.000 bis 92.000 Menschen in der Europäischen Union unter dem LGS, das oft schwer therapierbar ist.

Die empfohlene Einstiegsdosierung für das Triazol-Derivat Rufinamid beträgt 200 bis 400 mg Wirkstoff pro Tag, abhängig von Alter und Gewicht des Patienten sowie der antiepileptischen Comedikation. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit von Rufinamid nach Einzeldosen um circa ein Drittel und die maximale Plasmakonzentration steigt um mehr als 50 Prozent. Daher sollte das Antiepileptikum vorzugsweise mit der Nahrung eingenommen werden, am besten morgens und abends mit Wasser in zwei gleichmäßig aufgeteilten Dosen.

 

Rufinamid moduliert im ZNS die Aktivität von Natriumkanälen und verlängert deren inaktivierten Zustand. Dies dämpft die Aktivität der Gehirnzellen und verhindert, dass sich abnorme elektrische Aktivitäten im Gehirn ausbreiten. Dadurch sinkt wiederum die Wahrscheinlichkeit eines Anfalls.

 

In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 139 LGS-Patienten im Alter von vier bis 30 Jahren wurde die Wirksamkeit des Antiepileptikums untersucht. Alle Patienten waren zu Studienbeginn mit bis zu drei verschiedenen Antiepileptika behandelt worden und hatten im Monat vor der Studie mindestens 90 Anfälle erlitten. Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert. Zusätzlich zur Standardmedikation erhielten sie nach einer zweiwöchigen Titrationsphase 70 Tage lang täglich bis zu 45 mg Rufin-amid pro Kilogramm Körpergewicht beziehungsweise Placebo.

 

Eine signifikante Verbesserung fand sich für alle drei primären Zielparameter. So verringerte sich bei den Patienten der Verumgruppe die Gesamtzahl der Anfälle um etwa ein Drittel gegenüber dem Ausgangswert im vierwöchigen Zeitraum vor Behandlungsbeginn. Unter Placebo betrug die Reduktion dagegen nur 1,6 Prozent. Während die Patienten der Placebogruppe etwa 2 Prozent mehr tonisch-atonische Anfälle erlitten, waren diese unter Rufinamid um mehr als 40 Prozent reduziert. Eine starke oder sehr starke Verbesserung beim Schweregrad der Anfälle, eingeschätzt vom Elternteil oder Betreuer des Patienten, wurde für knapp ein Drittel der Patienten unter Rufinamid berichtet, verglichen mit etwa 15 Prozent unter Placebo.

 

Die insgesamt am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen unter Rufinamid waren Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit und Schläfrigkeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei LGS-Patienten unter Behandlung mit Rufinamid häufiger auftraten als unter Placebo, waren Müdigkeit und Erbrechen. Rufinamid darf nicht angewendet werden bei Allergie gegen Triazole. Zum Beispiel sind die beiden Antimykotika Itraconazol und Fluconazol ebenso wie Rufinamid Triazol-Derivate.

 

Ist geplant, die Behandlung abzusetzen, sollte dies wegen eventueller Entzugsanfälle schrittweise erfolgen. In klinischen Prüfungen wurde das Mittel abgesetzt, indem die Dosis alle zwei Tage um etwa 25 Prozent reduziert wurde. Während der Entwicklung des Mittels traten unter Einnahme von Rufinamid einige Fälle von Status epilepticus auf, ein gefährlicher Zustand, in dem sich das Gehirn ständig im Anfallszustand befindet. Im Zuge der Arzneimittelsicherheit muss der Hersteller Fälle des Status epilepticus weiterhin genau beobachten.

 

Telbivudin

 

Mit Telbivudin steht seit Anfang Juni ein neuer antiviraler Arzneistoff für Erwachsene mit chronischer Hepatitis B zur Verfügung (Sebivo® 600 mg Filmtabletten; Novartis Pharma). Zugelassen ist das Medikament für Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, das heißt mit geschädigter, aber normal arbeitender Leber, die Anzeichen einer weiteren Virusvermehrung, Leberschädigung und aktiven Entzündung haben.

 

Empfohlen wird, einmal täglich 600 mg unabhängig von der Nahrung einzunehmen. Der Arzneistoff wird kaum metabolisiert und unverändert überwiegend renal eliminiert. Daher sollen Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie Dialyse-Patienten das Dosierungsintervall verlängern.

 

Telbivudin ist ein synthetisches Thymidin-Nukleosidanalogon, das in vivo durch zelluläre Kinasen zur Wirkform phosphoryliert wird. Telbivudin-5´-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerase des Hepatitis-B-Virus (HBV), indem es mit dem natürlichen Substrat Thymidin-5´-Triphosphat konkurriert. Der Einbau der »falschen« Base in die Virus-DNA führt zum Kettenabbruch und damit zur Hemmung der HBV-Vermehrung und -Ausbreitung. Der neue Arzneistoff wirkt nicht gegen HI-Viren.

 

Seine Wirksamkeit wurde in einer großen Studie mit 1367 Patienten über ein und zwei Jahre geprüft und mit der des Standardmittels Lamivudin (100 mg einmal täglich) verglichen (GLOBE-Studie). Die meisten Patienten waren Asiaten. Alle hatten noch kein Nukleosidanalogon bekommen (»Nukleosid-negativ«). Eingeschlossen waren HBeAg-positive, also mit dem verbreiteten HBV infizierte Patienten sowie HBeAg-negative Menschen, die einen mutierten, schwieriger zu behandelnden Virustyp in sich tragen.

 

Die Mehrzahl der Behandelten zeigte ein histologisches, virologisches, biochemisches und serologisches Ansprechen auf Telbivudin. Bei HBeAg-positiven Patienten war der neue Arzneistoff dem Standardmittel überlegen: Die Responderrate lag bei 73 Prozent gegenüber 67 Prozent unter Lamivudin. Bei den HBeAg-negativen Teilnehmern waren die Wirkstoffe gleichwertig (75 und 77 Prozent Responder).

 

Prognostisch günstig war ein früher Erfolg der Behandlung. Fast alle Patienten, bei denen die HBV-DNA-Spiegel bereits nach 24 Wochen unter der PCR-Nachweisgrenze von 300 Kopien/ml lagen, waren auch nach 52 Wochen »PCR-negativ«. Nach einem Jahr war bei 60 Prozent der HBeAg-positiven und 88 Prozent der negativen Patienten keine Virus-DNA in der PCR nachweisbar, aber nur bei 40 sowie 77 Prozent in den Lamivudin-Gruppen. Der Vorteil war auch nach zwei Jahren noch deutlich.

 

Die Resistenzrate war gering, vor allem bei frühem Ansprechen auf die Therapie. Aufgrund von Kreuzresistenzen zwischen Nukleosidanaloga sollen Telbivudin und Lamivudin nicht kombiniert werden. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, Anstieg von Amylase und Lipase im Blut, Magen-Darm-Probleme, Hautausschlag und Müdigkeit. Bei längerer Behandlung wurden auch ein Anstieg der Kreatin-Phosphokinase sowie Fälle von Myopathie und Myalgie beobachtet. In der Beratung sollte der Apotheker den Patienten ermutigen, bei diffusen Muskelschmerzen, Muskelspannen und -schwäche sofort den Arzt aufzusuchen.

 

Da an der Zulassungsstudie nur knapp 100 Menschen kaukasischer Abstammung (»Europäer«) teilnahmen und diese auf beide Arzneistoffe weniger ansprachen, wäre eine weitere Studie in Europa wünschenswert.

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