Genetik bestimmt die Therapie |
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04.06.2014 09:42 Uhr |
Tamoxifen, ein selektiver Estrogenrezeptor-Modulator (SERM), wird seit Jahren zur Kontrolle des Tumorwachstums bei Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs eingesetzt. Hauptwirkstoff ist der Metabolit Endoxifen. Frauen, die das Prodrug Tamoxifen genetisch bedingt nicht verstoffwechseln können, sollten Aromatase-Inhibitoren bekommen – aber nur, wenn sie die Menopause bereits hinter sich haben.
Tamoxifen wird vorwiegend über das CYP2D6-Enzym zu Endoxifen metabolisiert, das eine 100-fach höhere Affinität zum Estrogenrezeptor (ER) hat und die Tumorzellproliferation stärker hemmt. Endoxifen gilt daher als eigentliche Wirksubstanz, die das erneute Tumorwachstum bremsen kann. Die genetische Ausstattung der Menschen mit CYP2D6 schwankt jedoch erheblich, informierte Professor Dr. Matthias Schwab vom Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart. Etwa 10 Prozent der Europäer bilden kein funktionsfähiges Enzym (Poor Metabolizer, PM) und bei 10 bis 15 Prozent hat dieses eine verminderte Aktivität (IM). Extensive Metabolizer (EM) sind 60 bis 70 Prozent der Menschen, bei ihnen ist das Isoenzym normal aktiv.
Postmenopausale Patientinnen mit dem CYP2D6-Phänotyp PM hatten in einer großen Studie das höchste Risiko für ein Wiederauftreten des Tumors; am besten schnitten Frauen mit EM-Phänotyp ab. Die Rückfallquote nach neun Jahren lag bei PM-Patientinnen signifikant höher als in der gesamten Kohorte ohne Berücksichtigung des CYP-Status, erklärte der Pharmakologe. »Der Nutzen von Tamoxifen war bei Frauen mit voll funktionstüchtigem CYP2D6 ähnlich gut wie der von Aromatase-Inhibitoren.« Frühere große Studien hatten einen geringfügigen Vorteil für Aromatase-Inhibitoren (AI) wie Anastrozol gegenüber Tamoxifen gezeigt. AI dürfen – anders als Tamoxifen – aber nur bei Frauen nach der Menopause eingesetzt werden.
Nach der Menopause Genotyp bestimmen
Inzwischen sind Tests zur CYP2D6-Genotypisierung kommerziell erhältlich. Die Testung sei für postmenopausale Brustkrebspatientinnen sinnvoll, da der CYP2D6-Status den Outcome der Patientin voraussagt, so Schwab. Frauen mit PM-Phänotyp sollten dann kein Tamoxifen, sondern einen AI bekommen.
Der Mechanismus der Tamoxifen-Metabolisierung ist bei Frauen vor und nach der Menopause gleich. Jedoch ist die Datenlage zum Therapienutzen bei prämenopausalen Frauen dem Referenten zufolge schlecht. Es gebe jetzt eine erste Evidenz, dass die CYP2D6-Aktivität und die Endoxifen-Konzentration auch bei ihnen den Outcome vorhersagen können. Dennoch hält Schwab den Gentest auf Metabolisierungsenzyme bei prämenopausalen Frauen für nicht sinnvoll und unethisch, weil man keine therapeutischen Konsequenzen ziehen könne. Frauen vor der Menopause – immerhin ein Viertel der Brustkrebspatientinnen – dürfen keine AI bekommen.
Laut Schwab sind noch viele Fragen zum Therapieansprechen offen. »Krebs-Pharmakogenetik ist ein spannendes, aber schwieriges Feld.« Beispielsweise weiß man, dass auch ohne CYP2D6 in vivo aus Tamoxifen geringe Mengen an Endoxifen entstehen und Tamoxifen-Glucuronide eine gewisse Wirksamkeit haben. Zudem unterschieden sich die Endoxifen-Isomere in ihrer Aktivität. Nach neuen Forschungen spielten auch Transportproteine wie ABCC2 eine Rolle. Die Gabe von Endoxifen als Arzneimittel wird laut Schwab derzeit in Studien geprüft.
Interaktionen können zu Wirkverlust führen
Wichtig sei zudem, dass Frauen unter einer Tamoxifen-Therapie keine Arzneistoffe einnehmen, die CYP2D6 inhibieren. Dies gelte beispielsweise für Paroxetin, das off label bei Hitzewallungen in der Menopause eingesetzt wird. Alternativen seien Venlafaxin, Fluoxetin oder Sertralin, die allerdings in dieser Indikation ebenfalls keine Zulassung haben. Der Ansatz, CYP2D6 medikamentös anzuregen, damit mehr Endoxifen aus Tamoxifen entsteht, geht leider ins Leere: »CYP2D6 ist nicht induzierbar«, entgegnete der Pharmakologe auf eine Anregung aus dem Auditorium in Meran. /
