Neuer Wirkstoff bestärkt Optimismus |
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15.05.2012 14:37 Uhr |
Von Ulrike Viegener / Manchmal geht es Schlag auf Schlag: Gerade erst hat die US-amerikanische Gesundheitsbehörde die Zulassung für Ivacaftor (VX-770) erteilt, da werden vielversprechende, wenn auch vorläufige Studienergebnisse mit VX-809, einem weiteren innovativen Wirkstoff zur Behandlung der Mukoviszidose, präsentiert. VX-809 ist ein Medikament für die häufigste genetische Variante der Mukoviszidose.
Über 1000 verschiedene mögliche Defekte des Mukoviszidosegens sind inzwischen beschrieben. Ende der 1980er-Jahre wurde auf dem langen Arm von Chromosom 7 das CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) entdeckt, das die Information für das CFTR-Protein – einer wichtigen Komponente des membranständigen Chloridkanals – enthält. Mutationen des CFTR-Gens führen zu mehr oder weniger starken Störungen des Chloridtransports, wodurch Sekrete in Atemwegen und Verdauungstrakt eine zähe Konsistenz annehmen und massive Probleme machen.
Wirkstoff für den häufigsten Gendefekt
Der häufigste, in rund 70 Prozent aller Mukoviszidosefälle verantwortliche Gendefekt – delta-F508 – zählt zu den schweren Defekten: Bei den betroffenen Patienten wird das Chloridkanal-Protein CFTR zum Großteil eliminiert, bevor es in die Zellmembran eingebaut werden kann. Der Ausfall einer Aminosäure führt bei dieser Mutante zu einer falschen Auffaltung der linearen Polypeptidkette, die deshalb von den Entsorgungsinstanzen der Zelle als deletär erkannt wird. Hinzu kommt, dass das defekte Protein – falls es doch die Zellmembran erreicht – seine Funktion als Ionentransporter nicht adäquat ausüben kann.
Der delta-F508-Defekt soll durch den innovativen Wirkstoff VX-809 korrigiert werden. VX-809 ist laut Angaben des Herstellers Vertex Pharmaceuticals in der Lage, den Transport von CFTR zur Zellmembran zu fördern. Die jetzt vorgelegte Zwischenauswertung einer placebokontrollierten Studie belegt – an allerdings sehr kleinen Fallzahlen – einen signifikanten Benefit der Patienten im Hinblick auf ihre Lungenfunktion. Die Einsekundenkapazität FEV1 stieg bei 11 von 37 Patienten um 10 Prozentpunkte und mehr und bei 17 Patienten um 5 Prozentpunkte und mehr. Im Placeboarm dagegen war in keinem Fall ein Anstieg um 5 Prozentpunkte oder mehr zu beobachten. Die Zwischenauswertung erfolgte nach 56 Tagen auf etwa der halben Studienstrecke.
Bei der Studie handelt es sich um eine klinische Phase-II-Studie mit fünf Armen, in der VX-809 in unterschiedlicher Dosis an homozygoten Patienten sowie in einem Arm an heterozygoten Patienten gegen Placebo geprüft wird. Nachdem der neue Wirkstoff initial als orale Monotherapie gegeben wurde, stellte man später um auf eine Kombination aus VX-809 plus VX-770. Die Rationale für diese Kombination: VX-809 soll als sogenannter CFTR-Corrector den Transport des Kanalproteins zur Zellmembran fördern, während VX-770 als CFTR-Potentiator die Funktion des in die Zellmembran eingebauten Kanalproteins verbessern soll. Anders ausgedrückt: VX-809 soll die Expressionsdichte von CFTR auf der Zelloberfläche erhöhen, und VX-770 sorgt für eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass der Ionenkanal trotz seiner defekten Struktur geöffnet bleibt.
Erstmals kausale Therapie der Mukoviszidose
VX-770 wurde kürzlich in den USA bereits bei Mukoviszidose zugelassen, allerdings für eine andere genetische Variante: die G551D-Mutation nämlich, die für rund 4 Prozent aller Fälle verantwortlich zeichnet. Dieser Gendefekt ist nicht – wie delta-F508 – durch den Wegfall einer Aminosäure charakterisiert, sondern an einer bestimmten Position des Kanalproteins wird eine falsche Aminosäure eingebaut. Bei dieser Mutation scheint VX-770 die Funktion von CFTR korrigieren zu können, was nachweislich zu einer signifikanten Verringerung der Mukoviszidose-Symptomatik führt.
Die Einführung von VX-770 (Ivacaftor) in den USA wurde als Durchbruch in der Mukoviszidosetherapie apostrophiert (siehe dazu PZ 9/2012, Seite 31). Auch wenn von dieser Therapie »nur« ein relativ kleines Subkollektiv profitiert, so handelt es sich doch um die erste kausale Therapie, mit der man in das pathogenetische Geschehen direkt am Chloridkanal eingreifen kann. Bisher kann man nur mit symptomatischen Therapieangeboten versuchen, die oft dramatisch eingeschränkte Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Meist sind komplexe Kombinationsregime erforderlich. Allein zur Stabilisierung der Atemfunktion kann die gleichzeitige Gabe von Mukolytika, Bronchodilatatoren, Glucocorticoiden und Antibiotika notwendig sein. /
